豆甾醇通过抑制炎症信号传导和泡沫细胞的形成来减轻动脉粥样硬化

《iMetaOmics》：Stigmasterol attenuates atherosclerosis by inhibiting inflammatory signaling and foam cell formation

动脉粥样硬化斑块形成中，石竹甾醇通过抑制NF-κB/NLRP3通路和AMPK信号，减少炎症性巨噬细胞和SMC中间态细胞，同时促进胆固醇外流和抑制ox-LDL摄取，从而降低斑块负担。

　　泡沫细胞是由巨噬细胞和平滑肌细胞（SMCs）转化而来的，它们在动脉粥样硬化（AS）的发展过程中起着关键作用。随着研究的深入，科学家们逐渐认识到，植物甾醇（PS）虽然具有降低胆固醇和抗炎特性，但其对泡沫细胞形成的具体影响尚不明确。为了深入探讨这一问题，研究者们利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和功能实验，全面分析了PS对泡沫细胞的调控作用。研究发现，PS的补充能够有效减少炎症性巨噬细胞和SMC来源的中间细胞比例，其中以豆甾醇（stigmasterol）最为显著。通过抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取并促进胆固醇的外流，豆甾醇显著抑制了泡沫细胞的形成。此外，研究还揭示了豆甾醇通过调控AMPK/NF-κB/NLRP3信号通路，抑制炎症反应，从而发挥其抗炎作用。在SMC中，豆甾醇能够上调ABCA1和ABCG1的表达，减少脂质沉积，并抑制CD68的表达，进而阻止SMC向巨噬细胞样泡沫细胞的转化。这些发现不仅揭示了豆甾醇在调控泡沫细胞多样性与炎症中的新角色，还为动脉粥样硬化的预防和治疗提供了潜在的药物策略。

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其核心特征是脂质的积累和复杂的病理机制。泡沫细胞的形成和稳定性是动脉粥样硬化进展的重要标志。巨噬细胞和平滑肌细胞在这一过程中扮演了关键角色，它们通过摄取脂质形成泡沫细胞，进而导致血管壁的炎症和斑块的形成。然而，泡沫细胞的形成不仅与脂质代谢有关，还受到炎症信号通路的调控。研究显示，炎症性巨噬细胞在斑块发展过程中起着重要作用，其特征是高表达CD86等炎症相关标志物，并且激活NF-κB和NLRP3炎性小体通路。因此，抑制炎症性巨噬细胞的极化和激活，对于减缓动脉粥样硬化进程至关重要。

豆甾醇作为一种植物甾醇，被发现对泡沫细胞的形成具有显著的抑制作用。通过scRNA-seq分析，研究者们发现豆甾醇能够显著降低炎症性巨噬细胞的比例，并促进抗炎性巨噬细胞的极化。这一变化不仅体现在基因表达层面，还通过蛋白质表达和细胞功能实验得到了验证。豆甾醇能够抑制NF-κB的激活，并通过激活AMPK通路，间接抑制NLRP3炎性小体的形成，从而减少炎症反应。此外，豆甾醇还能够显著降低ox-LDL的摄取，这可能是其抑制泡沫细胞形成的重要机制之一。这些发现为理解豆甾醇在调节炎症和脂质代谢中的作用提供了重要的分子依据。

在SMC中，豆甾醇同样表现出显著的调控作用。SMC在动脉粥样硬化过程中可能经历表型转换，从收缩型转化为合成型，甚至进一步分化为类似巨噬细胞的泡沫细胞。这种表型变化通常伴随着CD68等巨噬细胞标志物的表达上调。研究发现，豆甾醇能够显著抑制CD68的表达，从而减少SMC向巨噬细胞样泡沫细胞的转化。同时，豆甾醇还能通过上调ABCA1和ABCG1的表达，促进胆固醇的外流，进一步降低SMC中的脂质沉积。这些结果表明，豆甾醇不仅通过减少ox-LDL的摄入，还通过促进胆固醇的外流，有效抑制泡沫细胞的形成。

在体内实验中，研究者们利用ApoE基因敲除小鼠模型，验证了豆甾醇对动脉粥样硬化的影响。结果显示，豆甾醇显著降低了动脉粥样硬化斑块的负荷，并减少了炎症性巨噬细胞的比例，同时增加了抗炎性巨噬细胞的比例。此外，豆甾醇还抑制了SMC向巨噬细胞样泡沫细胞的转化，表明其在调控细胞表型方面具有重要作用。同时，豆甾醇显著降低了炎症因子如TNF-α和IL-6的水平，并促进了HDL介导的胆固醇外流。这些结果进一步支持了豆甾醇在血管保护中的潜力。

尽管豆甾醇在多个层面表现出对泡沫细胞形成和炎症的抑制作用，但研究仍存在一些局限性。首先，本研究中使用的植物甾醇混合物可能掩盖了单个成分的具体作用，因此需要进一步的研究聚焦于豆甾醇的单独作用。其次，植物甾醇对脂质水平的调节可能间接影响泡沫细胞的形成，因此在未来的实验中，研究应区分其直接和间接效应。此外，由于某些细胞亚群的数量有限，未来的研究需要增加样本量并优化细胞分选技术，以提高分析的分辨率和可靠性。

综上所述，本研究揭示了植物甾醇在调节泡沫细胞多样性和炎症中的关键作用，其中豆甾醇作为主要活性成分，表现出显著的抗炎和抗泡沫细胞形成能力。这些发现不仅为动脉粥样硬化的防治提供了新的视角，还为开发基于植物甾醇的新型药物提供了理论依据。通过深入理解豆甾醇的作用机制，未来有望将其应用于临床，为心血管疾病的治疗开辟新的途径。