铁死亡抑制剂Liproxstatin-1通过调控巨噬细胞代谢延缓腹主动脉瘤形成的机制研究

本研究针对腹主动脉瘤（AAA）形成过程中铁死亡的作用展开深入探索。研究人员通过单细胞RNA测序发现人AAA组织中巨噬细胞铁死亡相关基因显著差异表达，并利用两种小鼠模型证实特异性铁死亡抑制剂liproxstatin-1能有效抑制主动脉扩张、炎症反应和基质降解。该研究揭示了靶向铁死亡通路为AAA治疗提供了新策略。

　　

通过单细胞RNA测序技术对人类腹主动脉瘤(AAA)组织数据库进行分析，研究人员发现与正常主动脉组织相比，AAA中的巨噬细胞表现出铁死亡(ferroptosis)相关基因的显著差异表达。为深入探究其机制，研究团队采用两种经典小鼠模型——局部弹性蛋白酶灌注模型及弹性蛋白酶+β-氨基丙腈(β-aminopropionitrile)联合诱导模型，在野生型C57BL/6雄性和雌性小鼠中模拟AAA及主动脉破裂病理过程。实验组通过药物liproxstatin-1（一种特异性铁死亡抑制剂）进行干预，结果显示该处理显著抑制了主动脉直径扩张、促炎细胞因子表达、免疫细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）浸润以及弹性纤维结构的破坏，同时促进了平滑肌细胞α-肌动蛋白(α-actin)的表达。

质谱脂质组学分析进一步揭示，小鼠AAA组织中神经酰胺(ceramides)水平显著上升，而完整脂质分子水平下降。体外实验机制研究表明，liproxstatin-1处理可抑制巨噬细胞铁死亡及基质金属蛋白酶MMP9的表达，并通过下调MMP2分泌减弱巨噬细胞与主动脉平滑肌细胞之间的相互作用。这些发现说明，靶向铁死亡通路可能成为缓解主动脉炎症及血管重构的创新治疗策略。