低壁剪切应力通过促进动脉中铁的积累而诱发动脉粥样硬化

《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》：Low Wall Shear Stress Promotes Atheroma via Arterial Iron Accumulation

低剪切应力诱导动脉壁铁积累及铁代谢异常，通过IRP2下调激活HIFs通路促进炎症和动脉粥样硬化，铁螯合剂 Hinokitiol 和 HIF 抑制剂可缓解病变。

　　### 低剪切应力诱导动脉壁铁积累与动脉粥样硬化的机制研究

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其主要特征是动脉内膜中脂质沉积和斑块形成，最终可能导致动脉腔狭窄甚至阻塞。这种疾病是多种心血管和脑血管疾病的根源，其发生和发展与多种因素相关，包括血流动力学变化、氧化应激、炎症反应以及铁代谢异常等。在动脉分支和弯曲部位，由于血流紊乱，常常出现低壁剪切应力（WSS），而这一现象与动脉粥样硬化的发生密切相关。近年来，铁在动脉粥样硬化中的作用逐渐受到关注，研究发现铁在局部组织中的异常积累可能在动脉粥样硬化的进程中起到关键作用。

本研究通过实验模型和分子生物学手段，深入探讨了低WSS对动脉壁铁积累和动脉粥样硬化的影响。实验采用小鼠部分颈动脉结扎模型，结合组织学分析和分子生物学检测，揭示了低WSS如何导致铁在动脉壁的异常积累，并进一步影响铁代谢相关蛋白的表达，从而促进动脉粥样硬化的发生和发展。此外，研究还评估了铁螯合剂对这一过程的干预效果，发现铁螯合剂能够有效减轻由低WSS引起的铁积累和动脉粥样硬化。

#### 低剪切应力与铁积累的关系

在本研究中，研究人员通过实验发现，低WSS会显著促进动脉壁中的铁积累。在部分颈动脉结扎的小鼠模型中，研究人员观察到结扎区域的铁沉积明显增加，而铁螯合剂Hino能够有效减少这种铁积累。这一发现与先前的研究结果相吻合，即慢性炎症可能导致局部铁积累。此外，实验还发现，在人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，低WSS条件下铁含量显著增加，而高WSS则能有效抑制铁的积累。这些结果表明，低WSS不仅会影响铁的分布，还可能通过改变铁代谢相关蛋白的表达，进一步促进铁在组织中的积累。

在进一步的实验中，研究人员使用Perls Prussian blue染色法对小鼠主动脉进行检测，发现主动脉弓区域的铁沉积明显高于主动脉降部。这一现象提示，动脉弓等结构因血流紊乱而容易出现铁积累。为了验证这一假设，研究人员对接受Hino治疗的小鼠进行了观察，发现Hino能够显著减少主动脉弓区域的铁沉积。这些结果表明，低WSS引起的铁积累是动脉粥样硬化发展的一个重要因素，而铁螯合剂可能成为干预这一过程的有效手段。

#### 铁螯合剂对动脉粥样硬化的干预作用

铁螯合剂在动脉粥样硬化的治疗中显示出一定的潜力。本研究中，研究人员使用Hino对动脉粥样硬化模型小鼠进行了治疗，发现Hino能够显著抑制动脉粥样硬化的进展。具体而言，在部分颈动脉结扎并喂养高脂饮食（HFD）的小鼠中，Hino的治疗显著减少了动脉粥样硬化斑块的形成。这一发现支持了铁螯合剂在动脉粥样硬化治疗中的应用前景。此外，研究还发现，Hino能够增强动脉粥样硬化斑块的稳定性，通过增加斑块中的胶原含量，改善血管壁的结构。

为了进一步探讨铁螯合剂的作用机制，研究人员还对HIFs（缺氧诱导因子）进行了分析。HIFs在低WSS引起的动脉粥样硬化中起到重要作用，而铁螯合剂能够通过抑制HIFs的表达，降低炎症反应和血管壁损伤。例如，在使用HIF1α和HIF2α特异性抑制剂PX-478和PT-2385的实验中，研究人员发现这些药物能够有效抑制由低WSS引起的HIFs表达，从而减轻炎症反应和动脉粥样硬化的发展。这些结果表明，铁螯合剂不仅能够减少铁积累，还能够通过调控HIFs的表达，对动脉粥样硬化的进程产生积极影响。

#### 低剪切应力对内皮细胞铁代谢的影响

在本研究中，研究人员进一步探讨了低WSS对内皮细胞铁代谢相关蛋白表达的影响。通过使用轨道摇摆模型模拟不同水平的WSS，研究人员发现低WSS显著降低了IRP2（铁调节蛋白2）的表达，而IRP1的表达则保持不变。这一结果提示，低WSS可能通过影响IRP2的表达，进而改变铁代谢相关蛋白的表达模式。此外，研究人员还发现，低WSS条件下，与铁代谢相关的其他蛋白，如FBXL5、铁蛋白和FPN1（铁输出蛋白1）的表达显著增加，而TFRC（转铁蛋白受体）的表达则降低。这些变化可能与铁在细胞内的异常积累有关。

为了验证这一假设，研究人员还进行了Western blot实验，检测了不同WSS条件下内皮细胞中HIFs的表达。结果显示，低WSS条件下HIFs的表达显著增加，而高WSS则能有效抑制其表达。此外，研究人员还发现，IRP2的缺失会导致HIFs的表达水平升高，而HIFs的表达与炎症反应和动脉粥样硬化的发展密切相关。这些结果表明，IRP2在调控HIFs表达方面发挥着关键作用，其缺失可能加剧动脉粥样硬化的进程。

#### 低剪切应力与HIFs表达的机制探讨

HIFs是调控细胞对缺氧和铁代谢反应的重要因子，其表达水平的变化可能与多种疾病的发生发展相关。在本研究中，研究人员发现，低WSS不仅会促进铁的积累，还会通过调控IRP2的表达，进一步影响HIFs的表达。具体而言，IRP2的缺失会导致HIFs的表达显著增加，而HIFs的表达与炎症反应和动脉粥样硬化的进展密切相关。为了进一步验证这一机制，研究人员使用HIF1α和HIF2α特异性抑制剂PX-478和PT-2385对实验组进行了干预，发现这些药物能够有效抑制由低WSS引起的HIFs表达，从而减轻炎症反应和动脉粥样硬化的进展。

此外，研究人员还发现，HIFs的表达不仅与铁代谢有关，还可能通过调控其他细胞过程，如氧化应激、炎症反应和细胞增殖，影响动脉粥样硬化的发生。例如，HIF1α的表达与细胞内氧化应激水平的升高密切相关，而HIF2α的表达则可能通过抑制IRP2的表达而增加。这些结果表明，HIFs的表达可能是一个重要的中介因子，其调控机制需要进一步研究。

#### 铁代谢与动脉粥样硬化的潜在联系

铁代谢异常与动脉粥样硬化的发生发展之间存在复杂的相互作用。铁的异常积累可能导致氧化应激的增加，进而促进炎症反应和细胞损伤。在本研究中，研究人员发现，低WSS引起的铁积累与内皮细胞炎症的增加密切相关。通过使用HIFs抑制剂，研究人员能够有效减轻由低WSS引起的炎症反应和动脉粥样硬化的发展。这些结果提示，铁代谢异常可能是动脉粥样硬化发生的一个重要诱因，而调控铁代谢相关蛋白的表达可能成为治疗动脉粥样硬化的新策略。

此外，研究人员还发现，铁螯合剂不仅能够减少铁的积累，还能够通过降低氧化应激水平，改善内皮细胞的功能。例如，Hino能够显著减少细胞内脂质过氧化物的积累，从而降低内皮细胞的损伤。这些发现为铁螯合剂在动脉粥样硬化治疗中的应用提供了理论支持。同时，研究还指出，铁螯合剂的使用可能不会导致铁缺乏，而是通过调控铁的分布和代谢，实现对组织铁含量的平衡。

#### 结论与展望

综上所述，本研究发现低WSS能够诱导动脉壁铁的异常积累，并通过影响IRP2的表达，促进HIFs的表达，从而加剧内皮细胞炎症和动脉粥样硬化的进展。铁螯合剂如Hino能够有效减少铁的积累和炎症反应，从而缓解动脉粥样硬化的进程。这些结果不仅支持了铁假说，还为动脉粥样硬化的治疗提供了新的思路。

未来的研究可以进一步探讨铁代谢异常在不同病理条件下的具体作用机制，以及铁螯合剂在临床治疗中的应用前景。此外，还可以研究HIFs在不同组织中的表达差异，以及其在其他疾病中的潜在作用。通过这些研究，有望开发出更加有效的治疗策略，以应对动脉粥样硬化等心血管疾病。