综述：足细胞在健康与疾病中：从发育到再生

本综述系统探讨了足细胞(Podocytes)在肾小球滤过屏障中的核心作用，从发育起源（受Wt1、MafB、Lmx1b等转录因子及Wnt/Notch通路调控）到损伤机制（凋亡、坏死性凋亡、铁死亡及细胞骨架紊乱）和再生策略。重点强调了衰老与脂代谢对足细胞脆弱性的影响，并展望了干细胞技术与肾脏类器官在疾病建模和治疗中的前景，为肾脏疾病防治提供转化机遇。

　　

Abstract

足细胞是高度特化的上皮细胞，对维持肾小球滤过屏障至关重要。它们起源于肾脏发育过程中的后肾间充质，其分化受到转录因子（如Wt1、MafB、Lmx1b）和信号通路（包括Wnt与Notch）的精密调控。成熟足细胞形成复杂的足突与裂孔隔膜，通过协调膜蛋白（如nephrin和podocin）与肌动蛋白细胞骨架，实现选择性滤过功能。

发育与分化机制

足细胞发育依赖关键转录因子的时序性表达：Wt1⁺细胞驱动间充质向上皮转化，MafB与Lmx1b则促进足突形态发生。Wnt/β-catenin通路激活早期分化，而Notch信号过度活化可能导致足细胞异常分化。

损伤机制与疾病关联

由于再生能力有限，足细胞损伤可由遗传突变、机械应力、代谢紊乱或炎症引发，导致蛋白尿、肾小球硬化和慢性肾脏病进展。近年研究揭示了多种细胞死亡方式：

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  凋亡（apoptosis）由线粒体途径或死亡受体通路激活；
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  坏死性凋亡（necroptosis）依赖RIPK1/RIPK3/MLKL信号轴；
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  铁死亡（ferroptosis）涉及脂质过氧化与GPX4酶失活。
  细胞骨架蛋白（如synaptopodin）失调可直接破坏足突结构，而衰老与脂代谢异常（如胆固醇积累）显著增加足细胞易损性。

再生与治疗策略

干细胞技术与肾脏类器官模型实现了足细胞发育与疾病的体外模拟，为药物筛选提供平台。靶向干预策略包括：

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  抑制特定细胞死亡通路（如MLKL抑制剂阻断坏死性凋亡）；
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  调节代谢稳态（如FXR激动剂改善脂代谢）；
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  细胞替代疗法（诱导多能干细胞来源的足细胞移植）。这些进展为保护与修复足细胞功能提供了转化医学机遇。