综述：作为多功能细胞器的初级纤毛：新兴作用与未解之谜

本综述由Cell Communication and Signaling（《细胞信号传导》）特邀编辑团队推荐：深入探讨初级纤毛（primary cilium）作为多功能细胞器的最新研究进展，重点聚焦其超越传统感知功能的新型角色——作为细胞间通讯枢纽通过胞外囊泡（EVs）释放与接收信号、与其他纤毛或轴突形成物理接触（如“轴突-纤毛”突触），并涉及纤毛相关疾病（ciliopathies）、Hedgehog/Wnt信号通路、纤毛外泌体（ciliary ectosomes）及生物标志物CD133（prominin-1）等关键领域，为发育生物学与疾病机制提供全新视角。

　　

初级纤毛作为感觉细胞器

初级纤毛曾被视为进化遗迹，近三十年来因其功能失调导致发育异常和遗传性疾病（统称为纤毛病）而备受关注。这种非运动性膜结合细胞器可响应机械力（如流体剪切应力）、化学信号和光线（如光感受器的特化纤毛）等环境刺激，其膜上聚集特定感觉复合物和受体（如G蛋白偶联受体GPCRs），将时空环境信息转化为细胞响应，故被称作“细胞天线”。

除了介导Hedgehog、Wnt、Notch、转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）等信号通路，初级纤毛还通过钙离子通道感知机械刺激，引发胞内钙信号级联反应，调控细胞存活、增殖、分化和定向迁移。初级纤毛与自噬过程的相互作用也逐渐被揭示。

初级纤毛作为外泌体的膜来源

初级纤毛是胞外囊泡（EVs）的新型来源，这些囊泡可直接从纤毛膜出芽释放，称为纤毛外泌体（ciliary ectosomes）。它们从纤毛顶端、杆部或基部/纤毛周膜处释放（图2C），其组成和功能正在被逐步解析。纤毛外泌体的释放可 constitutive（组成型）或信号依赖型（如GPCR激活后），涉及肌动蛋白聚合、磷酸肌醇脂质（如PIP₂）及Rho GTP酶（如Rac1、Cdc42）等分子机制。

释放纤毛外泌体可清除过时组分（如体抑素受体3或GPR161），从而调节Hedgehog等信号通路。在神经前体细胞中，干细胞标志物CD133（prominin-1）通过顶端外泌体释放，与分化过程相关。CD133作为一种胆固醇结合糖蛋白，与ARL13b、HDAC6、Arp2/3复合物等互作，影响纤毛动力学和外泌体形成。

此外，纤毛外泌体释放可调控纤毛长度和细胞周期前解聚。全纤毛脱落（decapitation或autotomy）也可能参与纤毛处置。相反，外泌体滞留可促进膜外翻，如光感受器连接纤毛中形成新盘膜。

纤毛杆部出现的动态球状结构（称为纤毛球或纤胞外样囊泡）可能对渗透压敏感，其运动依赖kinesin，且与GM3合成酶相关。这些结构的缺失会导致心血管功能障碍和左右不对称缺陷等异常表型。

初级纤毛作为细胞间接触的媒介

初级纤毛并非总是孤立的，长纤毛可与邻近细胞的纤毛物理互动（图2E），形成类似闭端隧道纳米管的结构。这种互连在胚胎组织（如胰腺导管上皮）和发育中的肾脏集合管中被观察到，可能参与导管系统发育的传感机制，感知管腔尺寸并调控细胞增殖。

除纤毛-纤毛接触外，长纤毛还可与邻近细胞表面互动，功能类似细胞突（cytonemes）进行旁分泌信号传递。在神经发育中，细胞突可直接运输Sonic Hedgehog至顶端前体细胞的初级纤毛，后者作为信号枢纽接收形态发生素。

更引人注目的是，初级纤毛可形成功能性类突触连接。啮齿类海马锥体神经元的初级纤毛与脑干血清素能轴突的膨体互动，形成“轴突-纤毛突触”（图2F）。轴突刺激释放血清素至纤毛，通过非经典Ga_q/11通路增强RhoA活性。此类突触亦见于人脑样本（如胶质细胞纤毛与神经元）及外周神经系统（如胰岛β细胞纤毛与胆碱能突触前终端），表明其广泛存在。

纤毛-纤毛接触可能由糖蛋白（如N-连接聚糖）介导，钙离子非依赖特性暗示钙黏蛋白或整联蛋白未参与。动态接触分两步：一根纤毛顶端接触另一根杆部，随后拉链式扩展形成持久连接。ARL13b/BBSome复合物可能调控纤毛并列延伸，但膜融合被排除。EVs或其他组分（如半乳糖凝集素）可能启动纤毛互动。

纤毛互连的功能可能包括信号分子交换、相互感知和同步响应外部刺激，或影响脂质/蛋白重组及外泌体释放。接触区组成可能因细胞类型而异，某些“轴突-纤毛突触”包含间隙连接。

初级纤毛还可结合细胞外基质（ECM），如软骨细胞和血管平滑肌细胞中的整联蛋白和神经/胶质抗原2蛋白聚糖定位纤毛，感知机械和理化环境变化，促进细胞迁移（如划痕实验所示），在发育或组织损伤后可能重要。

结论与未来方向

初级纤毛作为已知百年的细胞器，在信号转导和细胞间通讯中的新功能正被重新认识。除经典机械/化学感知和光感受功能外，它们通过EVs、可溶因子及物理接触（纤毛-纤毛、纤毛-细胞突、纤毛-轴突）成为细胞间信号枢纽。研究这些新层面将深化对细胞通讯的理解，可能揭示新功能。鉴定不同条件下纤毛表面组及相关通路，有助于理解组织发育和稳态，以及疾病机制（如糖尿病和神经精神疾病），推动组织工程和纤毛病诊断。