抵抗以持续：HIV病毒库对免疫介导清除的抵抗机制与治疗策略

本综述系统探讨HIV病毒库抵抗细胞毒性T淋巴细胞（CTL）清除的关键机制，包括抗原呈递减少、促生存表型增强及细胞毒性直接拮抗等，并展望靶向BCL-2、EZH-2等分子逆转耐药性的治疗策略，为实现HIV功能性治愈提供新视角。

　　

引言

广泛应用的抗逆转录病毒治疗（ART）虽能有效抑制HIV复制，但无法清除以CD4⁺ T细胞为主的HIV病毒库。这些细胞携带完整的前病毒，可在治疗中断后迅速引发病毒反弹。病毒库在感染早期和ART启动前便已建立，并通过细胞稳态增殖机制长期存留。为实现HIV治愈，免疫治疗策略聚焦于增强抗病毒免疫应答，尤其是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能。然而，即便疫苗能诱导强效CTL反应，其对病毒库的清除效果仍有限，提示病毒库可能存在免疫抵抗机制。

细胞毒性T淋巴细胞抵抗机制

HIV病毒库对CTL清除的抵抗性与肿瘤免疫编辑过程相似，涉及病毒与宿主细胞的多重因素：

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  抗原呈递减少：HIV通过Nef下调HLA-A/B、Vpu下调HLA-C表达，削弱MHC-I介导的抗原呈递。组蛋白甲基转移酶EZH-2的高表达也被证实可抑制MHC-I，促进CTL逃逸。
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  促生存能力增强：病毒库细胞普遍下调凋亡相关通路，并高表达抗凋亡蛋白如BCL-2、BIRC-5/SURVIVIN及其上游调控因子OX40。病毒蛋白（如Nef、Tat、Vpr）可通过磷酸化BAD、上调BCL-2等机制抑制凋亡。此外，病毒库倾向于存在于中央记忆和 na?ve CD4⁺ T细胞中，这些细胞天然高表达BCL-2，具有更强的生存优势。
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  细胞毒性直接拮抗：部分病毒库细胞具有细胞毒性样表型，表达内源性细胞毒性抑制剂（如Serpin B9抑制Granzyme B，Cathepsin抑制Perforin），从而直接抵抗CTL的杀伤效应。
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  其他机制：包括ICAM-1下调导致的细胞间接触不稳定、细胞膜流动性增加干扰穿孔素孔道形成、静息代谢谱减少活性氧（ROS）产生，以及PVR/CD155与TIGIT互作诱导CTL耗竭等。

逆转CTL抵抗的干预策略

多项靶向治疗策略正处于临床前或临床研究阶段：

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  EZH-2抑制剂：他泽司他（tazemetostat）可恢复MHC-I表达，增强CTL对病毒库的清除。
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  BCL-2抑制剂： Venetoclax（维奈托克）可逆转杀伤抵抗，并在人源化小鼠中减少病毒库，目前正进行临床试验（NCT05668026）。JAK/STAT抑制剂巴瑞替尼（baricitinib）通过上游调控BCL-2，兼具抗炎和抑制病毒库 seeding 的潜力，多项临床试验（如NCT05452564）正在进行中。
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  SURVIVIN抑制剂：Sepantronium bromide（YM155）及DDX3抑制剂RK-3、FH-1321可促进感染细胞清除。
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  代谢调控剂：去铁胺（DFO）通过螯合铁诱导ROS生成，敏感化病毒库细胞至免疫清除。
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  其他抗癌药物：包括AKT抑制剂（如perifosine）、SMAC模拟物birinapant和XIAP拮抗剂等，均显示出诱导HIV感染细胞凋亡的潜力。

当前知识缺口

CTL抵抗机制的研究仍存在多个未解问题：

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  其在体内的实际贡献程度及病毒库中CTL抵抗细胞的比例尚不明确。
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  现有数据多基于外周血研究，组织（如淋巴器官）中的抵抗机制及药物渗透性亟待探索。
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  CTL抵抗的发生时机与动力学（如早治与晚治患者的差异）仍需深入解析，以优化免疫治疗时机。

结论

HIV病毒库通过多重机制抵抗CTL介导的清除，包括抗原呈逃逸、促生存表型及细胞毒性直接拮抗等。靶向BCL-2、EZH-2、SURVIVIN等分子的治疗策略有望逆转抵抗性，提升免疫治疗效果。未来需聚焦于组织水平机制、药物渗透性及临床转化研究，以推动HIV治愈进展。这些策略亦对肿瘤、EBV/CMV等慢性感染的免疫治疗具有借鉴意义。