一项双样本孟德尔随机化研究，探讨心内膜炎与骨髓炎之间的因果关系：利用英国生物银行（UK Biobank）和FinnGen数据库进行的验证分析

《Medical Care》：Two-sample Mendelian randomization investigating the causal association between endocarditis and osteomyelitis: A validation analysis using UK Biobank and FinnGen databases

本研究通过系统综述和元分析，结合孟德尔随机化（MR）方法，探讨感染性心内膜炎（IE）与骨髓炎（OM）的因果关系。结果显示，OM患者中14%并发IE（95%CI 10-18%），而IE患者中6%存在OM（95%CI 4-9%）。MR分析未发现显著因果关系（OR=1.01，95%CI 0.96-1.07；反向OR=0.87，95%CI 0.75-1.00）。临床观察到的共病现象可能由菌血症介导，而非遗传关联驱动。

　　本研究旨在探讨感染性心内膜炎（IE）与骨髓炎（OM）之间的因果关系。随着对这两种严重感染性疾病临床关联性的持续关注，我们通过系统综述和荟萃分析，结合孟德尔随机化（MR）方法，对IE和OM的共发情况进行了深入分析。研究覆盖了多个国际知名数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase，搜索截止日期为2025年1月10日，以确保数据的全面性和时效性。研究不仅揭示了IE与OM在临床上的共发现象，还通过MR方法进一步探讨了二者之间是否存在直接的因果联系。

感染性心内膜炎是一种影响心脏内膜表面的感染性疾病，主要侵犯心脏瓣膜（包括原生和人工瓣膜）、心室壁内膜、室间隔缺损或植入式心脏装置。而骨髓炎则是由骨组织感染引起的一种疾病，其传播途径包括邻近组织的直接扩散、手术或创伤导致的骨组织损伤，以及由系统性细菌血症引发的血源性传播。这两种疾病的主要致病菌均为金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*），且其发病率逐年上升。在美国，骨髓炎的年发病率约为每10万人21.8例，且在老年人和糖尿病患者中更为常见。全球范围内，感染性心内膜炎的年发病率在2019年已达到每10万人13.8例。

尽管已有大量临床研究观察到IE和OM的共发情况，但其因果关系仍未明确。传统观察性研究难以区分两种疾病的因果方向，即IE是否导致OM，或者OM是否导致IE，同时也无法排除混杂因素的影响，如肥胖和糖尿病等。为此，本研究引入了MR方法，通过遗传变异作为工具变量（IV），模拟随机对照试验，从而更有效地控制混杂因素和反向因果关系。MR方法能够提供更为可靠的因果证据，因此成为研究IE与OM因果关系的重要手段。

研究采用的是2样本MR设计，即使用不同的数据集分别作为暴露和结果数据。对于IE，我们使用了来自英国生物银行（UK Biobank）的GWAS数据，这些数据通过IEU开放GWAS平台获取，包含486,484名参与者，其中1080例为IE患者，其余为健康对照。对于OM、椎体骨髓炎（VOM）和椎间盘炎（DC），我们则利用了芬兰基因组计划（FinnGen）的数据，其中OM的数据包括2336例患者和473,264例健康对照，VOM的数据包含111例患者和353,224例健康对照，DC的数据包括557例患者和353,224例健康对照。为了进一步验证结果的稳健性，我们还从FinnGen和UK Biobank中选取了不同数据来源进行二次分析，以确保结论的广泛适用性。

此外，考虑到吸烟、肥胖和糖尿病等可能具有免疫抑制作用的混杂因素，我们在多变量MR分析中将其纳入考虑。这些因素在IE和OM的发生中可能起到重要作用，因此通过遗传预测的这些变量进行调整，有助于更准确地评估IE与OM之间的因果关系。经过严格的遗传变异筛选和质量控制，我们选择了符合MR假设的SNPs（单核苷酸多态性），包括与IE、OM、VOM和DC相关的SNPs，并排除了与关键混杂因素相关的SNPs，以确保分析的准确性。

在MR分析中，我们采用了多种统计方法，包括逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger回归和MR-PRESSO异常值检测，以评估潜在的多效性（pleiotropy）问题。所有分析均表明，IE与OM之间未发现显著的因果关联。例如，当将IE作为暴露变量、OM作为结果变量时，IVW方法得出的OR值为1.01（95% CI = 0.96–1.07），P值为0.561；而当将OM作为暴露变量、IE作为结果变量时，OR值为0.87（95% CI = 0.75–1.00），P值为0.172。尽管这些结果在统计学上未达到显著水平，但它们在临床观察中却显示出明显的关联性。

从临床角度来看，IE和OM的共发现象表明，这两种疾病可能在某些患者中同时发生。这种共发可能与感染性疾病的传播途径密切相关，特别是由血液传播引起的感染。例如，IE患者常伴有持续性的细菌血症，这种血症可能成为血源性骨髓炎（如椎体骨髓炎）的重要诱因。同时，骨髓炎患者也可能因感染扩散或免疫状态改变而发展为IE。因此，虽然MR方法未能检测到IE与OM之间的直接因果关系，但临床观察和相关文献表明，二者之间存在紧密的联系，这种联系可能更多地由非遗传因素驱动，如共同的病原体或感染传播机制。

本研究的另一项重要发现是，细菌血症可能在IE与OM的关系中起到中介作用。已有研究指出，金黄色葡萄球菌等病原体的毒力特征，如黏附分子和生物膜形成能力，可能使其更容易在受损的心内膜上定植并形成赘生物，同时也能扩散至骨骼组织，尤其是血供丰富的椎体，从而引发骨髓炎。因此，IE和OM的共发可能更多地反映了同一严重感染事件导致的不同靶器官感染，而非由共享的遗传背景引起。这一发现对于临床实践具有重要意义，因为它提示医生在面对IE或骨髓炎患者时，应警惕另一种疾病的可能，并在诊断和治疗过程中采取相应的措施。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，荟萃分析的结果显示存在显著的异质性，这可能与不同研究中OM的纳入标准、考虑的OM类型以及不同病原体引发OM的能力差异有关。其次，在选择工具变量时，我们采用了相对较低的P值阈值（5×10??），尽管这有助于识别具有统计学意义的SNPs，但也可能遗漏一些潜在的遗传变异。此外，在2样本MR分析中，我们未对年龄、性别等协变量进行调整，这可能会影响结果的准确性。最后，当前的全基因组测序数据主要来自欧洲人群，因此在应用这些结果到其他地区的人群时需谨慎，因为不同人群的基因频率可能存在差异。

尽管存在上述局限性，本研究仍具备显著的优势。首先，荟萃分析过程严格遵循PRISMA指南，确保了研究的透明性和系统性。我们通过手动筛查相关文献，尽可能减少发表偏倚的影响。其次，MR分析严格遵循STROBE-MR指南，通过多变量MR和多数据源验证，进一步增强了结果的可靠性。最后，尽管未对协变量进行调整，但研究中采用的异质性、敏感性和多重性分析均显示结果具有稳健性，表明我们的结论在统计学上是可信的。

综上所述，本研究揭示了IE与OM之间复杂的临床关联性。虽然MR分析未能发现显著的因果关系，但临床观察和相关研究表明，这两种疾病可能在某些情况下同时发生，这种共发可能与共同的感染机制或细菌血症有关。因此，未来的研究应进一步探索细菌血症在IE与OM关系中的中介作用，并结合来自不同人群和时间维度的遗传数据，以更全面地理解这两种疾病之间的复杂联系。此外，在临床实践中，对于同时患有IE和OM的患者，应保持高度警惕，并根据现有证据进行有效的筛查和治疗。这些发现不仅有助于深化对IE与OM之间关系的理解，也为临床医生提供了重要的参考依据，以便在实际诊疗过程中更好地应对这两种疾病的共发情况。