综述：细胞外囊泡介导的NLRP3信号在癌症中的作用

本综述系统阐述了细胞外囊泡（EVs）作为NLRP3炎症小体信号传导载体在癌症免疫病理发生中的核心作用，重点揭示了其通过重塑肿瘤微环境（TME）、形成转移前龛（PMN）和介导免疫逃逸促进肿瘤转移的机制，为靶向EV-NLRP3通路开发新型癌症诊疗策略提供了理论依据。

　　

Biogenesis of extracellular vesicles

肿瘤来源的细胞外囊泡（Extracellular Vesicles, EVs）富含与炎症小体相关的关键蛋白，包括NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶-1（caspase-1）以及细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-18。EVs主要包括两大类：小EVs（sEVs或外泌体，直径约30–150 nm）和大EVs（lEVs或微囊泡）。研究表明，在代谢综合征模型中，lEVs富含NLRP3和caspase-1，而sEVs则主要携带IL-1β和ASC。肿瘤细胞通过分泌这些载有特定分子的EVs，将其功能信号传递至受体细胞，从而在肿瘤进展中发挥重要作用。

Systemic trafficking of EV-NLRP3 cargoes to immune and stromal compartments

NLRP3炎症小体是先天免疫系统中的关键胞质多蛋白复合物，由NLRP3受体、ASC衔接蛋白和 pro-caspase-1 组成。它能被多种信号激活，包括病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）等。活化的caspase-1会切割并活化IL-1β和IL-18前体，并诱导细胞焦亡。肿瘤来源的EVs能够将NLRP3炎症小体组分作为货物进行系统性运输，将其递送至体内的免疫细胞（如巨噬细胞）和基质细胞。这种递送重新编程了靶细胞的代谢和功能，为转移定植创造了有利条件。例如，载有NLRP3的EVs可以激活受体细胞中的炎症小体，导致促炎因子释放和免疫抑制性细胞招募，从而促进远处器官中转移前微环境的形成。

EV-NLRP3 crosstalk in the tumor microenvironment (TME)

肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和细胞外基质组成的复杂动态生态位。EVs是介导TME中细胞间通讯的关键调节因子，能调控免疫反应、炎症和肿瘤进程。EVs与NLRP3炎症小体之间的相互作用尤为引人注目。一方面，活化的NLRP3会促进IL-1β等细胞因子的释放，这些因子又能影响EVs的生成和内容物。另一方面，来自应激或肿瘤细胞的EVs可以传递DAMPs或其他炎症小体激活刺激物，敏化受体细胞的表面受体，触发炎症反应。这种EV介导的串扰使得炎症得以从局部传播至远端组织，在癌症的免疫病理发生中扮演了重要角色。

EV-NLRP3 signaling in pre-metastatic niche formation

转移前龛（PMN）是为即将到来的转移肿瘤细胞准备的许可性微环境，其形成涉及免疫调节、细胞外基质重塑、血管生成和炎症等多个步骤。EVs介导的细胞间通讯被认为是PMN形成的关键贡献者。肿瘤源性EVs通过携带NLRP3信号成分，能够系统性地改造远处的二级部位。它们促进细胞外基质重塑、血管生成，并招募免疫抑制细胞（如髓源性抑制细胞MDSCs和调节性T细胞T_reg）。这一系列过程共同许可了转移定植的发生，同时削弱了机体的抗肿瘤免疫监视。此外，这种EV介导的通讯还能通过下调抗原呈递细胞和激活NLRP3依赖的免疫抑制通路，帮助肿瘤细胞逃避免疫检测。

Targeting or harnessing the NLRP3 inflammasome

NLRP3炎症小体在肿瘤微环境中扮演着双重角色，既能促进肿瘤发生，也可能抑制癌症进展，这高度依赖于具体背景。靶向调节NLRP3已成为一个潜在的治疗策略，其方式包括减弱肿瘤支持性炎症或通过调节NLRP3来诱导抗肿瘤免疫。目前，针对NLRP3的小分子和生物抑制剂正在开发中。此外，基于对EV和炎症小体相互作用的了解，新的治疗思路正在涌现，例如：阻断EV的释放或摄取；设计工程化EVs，以选择性地将炎症小体抑制剂递送至病变组织。尽管仍处于实验阶段，但初步数据表明，对caspase-4/5/NLRP3依赖性EV分泌进行操纵具有治疗可行性。

Unanswered questions and future perspectives

EVs与NLRP3炎症小体之间的关系是影响转移和PMN确定的一个重要但尚不明确的轴心。EVs携带的内容物复杂多样，包括蛋白质、核酸、脂质、代谢物等，其具体组成取决于亲本细胞的生理状态，并对受体细胞产生不同影响。在癌症中，许多肿瘤来源的EVs像哨兵一样，在转移发生前很久就已在远处器官为肿瘤细胞的到来做好了准备。未来的研究需要进一步剖析EV-NLRP3在不同癌症中的相互作用和背景特异性角色，这将有助于识别新的生物标志物和治疗靶点，从而开发出预防转移和增强免疫疗法效果的新策略。