GII.4诺如病毒功能性多样性研究：HBGA结合与衣壳簇化动态机制揭示其多步骤入侵途径

来自国际前沿的研究团队针对GII.4诺如病毒入侵机制展开研究，通过病毒样颗粒（VLPs）和肠道类器官模型，发现特定毒株依赖HBGA结合后触发衣壳簇化现象，鉴定出VP1突出域中V333/R339残基调控膜损伤和内吞过程。该研究揭示了脂筏重塑驱动的内吞新机制，为受体鉴定和抗病毒策略开发提供关键靶点。

　　

人类诺如病毒(HuNoVs)尤其是GII.4型毒株，作为全球急性病毒性胃肠炎的主要病原体，至今仍缺乏获批疫苗或抗病毒药物。研究发现2012年流行的GII.4 Sydney毒株通过膜损伤作用和网格蛋白非依赖型载体介导的内吞途径入侵细胞，但这种入侵机制是否在GII.4变异株中保守存在尚不明确。

通过比较多种GII.4变异株的早期结合与入侵过程，研究人员发现仅有包括Sydney株在内的部分毒株能在细胞表面形成显著的组织血型抗原(HBGA)依赖性衣壳簇聚。与无簇聚现象的毒株相比，形成簇聚的毒株展现出显著增强的膜损伤能力和内吞效率，并在复制竞争中完全抑制Sydney株的复制。

利用突变型病毒样颗粒(VLPs)和HBGA非结合突变体(R345A)，研究团队在VP1突出域中鉴定出V333和R339两个关键残基，这两个残基虽不影响HBGA结合，却是簇聚形成和内吞过程的核心调控因子。研究表明，虽然衣壳簇聚和内吞作用依赖于VLPs与HBGAs的结合，但该过程独立于宿主蛋白糖基化，而是由胆固醇和神经酰胺调控的脂筏重塑所驱动。

定量分析显示GII.4变异株存在明显的簇聚与非簇聚表型二分现象，具有簇聚能力的变异株展现出更高的入侵效能。这一发现不仅揭示了毒株特异性的细胞入侵机制，更为鉴定诺如病毒神秘蛋白受体及开发靶向治疗策略提供了关键理论依据。