红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）预测慢性阻塞性肺疾病患者1年死亡率：来自MIMIC-IV与NHANES数据库的验证研究

本研究基于MIMIC-IV与NHANES两大权威数据库，系统验证了红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者1年全因死亡率预测中的突出价值。RAR整合系统性炎症与营养状态指标，其预测性能显著优于NLR、PLR等传统标志物（AUC达0.801），为COPD风险分层提供了可靠、易获取的新型生物标志物。

　　

Abstract

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种以持续性气道阻塞为特征的慢性疾病，在全球范围内具有高患病率和高死亡率，构成重大公共卫生挑战。目前COPD是全球第三大死因，严重影响患者的生活质量和预期寿命。由于其高度异质性，COPD的疾病进展和预后在个体间差异显著，因此早期识别高风险患者对优化管理策略和改善预后至关重要。尽管已有多种生物标志物可用，但仍缺乏能够同时反映系统性炎症和营养状态的综合指标，而这两者在COPD的发生、发展及预后评估中均扮演关键角色。

近年来，诸如中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）和血小板-淋巴细胞比率（PLR）等炎症标志物已被广泛用于评估COPD患者的系统性炎症。与此同时，血清白蛋白（ALB）作为营养状态的指标，也与疾病严重程度和死亡风险相关。红细胞分布宽度（RDW）是红细胞大小变异性的度量，与多种慢性疾病中的系统性炎症和不良预后相关。红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）是一个综合指数，同时反映了炎症和营养状态。该指数结合了在炎症和缺氧条件下倾向于升高的RDW，以及在营养不良或分解代谢状态下降低的白蛋白，使得RAR成为一个具有潜在价值的预后指标。既往研究已证明了RAR在多种疾病中的预后价值，然而，关于其对COPD全因死亡率的预测价值的证据仍然有限，且缺乏大规模、多中心数据库研究来验证其临床效用。

Materials and Methods

本研究采用回顾性分析，利用两个独立队列：来自MIMIC-IV数据库（2008–2019年）的住院COPD患者（n = 2649）和来自NHANES数据库（2003–2018年）的社区居住COPD个体（n = 2415）。COPD的诊断基于国际疾病分类第九版和第十版修订版（ICD-9和ICD-10）代码（MIMIC-IV）或基于经过验证的问卷调查（NHANES）。RAR水平被分为四分位数（Q1–Q4）。采用多变量逻辑回归模型检验RAR与1年全因死亡率之间的关联。广义加性模型（GAMs）用于评估非线性关系。接受者操作特征（ROC）分析评估了RAR与其他标志物（如NLR、PLR和RDW）相比的预测性能。统计分析使用R软件（版本4.4.1）进行，双侧P值 < 0.05被认为具有统计学意义。

炎症标志物的定义如下：RAR由RDW除以血清白蛋白浓度计算得出；NLR由中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数得出；PLR由血小板计数除以淋巴细胞计数得出；单核细胞-淋巴细胞比率（MLR）由单核细胞计数除以淋巴细胞计数得出；系统性免疫-炎症指数（SII）定义为（中性粒细胞计数 × 血小板计数）/ 淋巴细胞计数；系统性炎症反应指数（SIRI）定义为（中性粒细胞计数 × 单核细胞计数）/ 淋巴细胞计数。

Results

在两个队列中，较高的RAR水平均与COPD患者1年全因死亡率风险增加独立相关。在MIMIC-IV队列中，与最低四分位数（Q1）相比，Q4的比值比（OR）为7.90（95% CI: 6.05–10.32; P < 0.001）。在NHANES队列中，Q4的OR为11.16（95% CI: 4.42–28.18; P < 0.001）。趋势检验（P for trend）显示跨四分位数的剂量-反应关系显著（P < 0.001）。广义加性模型（GAMs）进一步证实了RAR值与1年死亡率概率之间存在一致的正相关关系。

ROC分析显示，RAR在预测1年死亡率方面 consistently表现出最高的性能。在MIMIC-IV数据集中，RAR的曲线下面积（AUC）为0.697（未调整模型）和0.724（调整年龄和性别后），高于NLR（0.618）、MLR（0.614）、PLR（0.551）、SII（0.569）、SIRI（0.605）、RDW（0.627）和ALB（0.678）。在NHANES数据集中，RAR的AUC为0.733（未调整）和0.787（调整后），同样优于其他比较标志物。包含RAR的多变量模型（AUC: MIMIC-IV 0.731; NHANES 0.801）也显著优于不包含RAR的模型（AUC: MIMIC-IV 0.652; NHANES 0.737）。斯皮尔曼相关热图显示，RAR与其他炎症标志物之间存在弱相关性，表明其共线性低，可能反映了一个相对独立的炎症谱。

Discussion

本研究利用MIMIC-IV和NHANES两个大规模队列的数据，系统评估了红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）与慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者1年死亡率之间的关联。结果表明，在预测COPD患者死亡风险方面，RAR显著优于其他常用的炎症相关指数，包括中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比率（MLR）、系统性免疫-炎症指数（SII）和系统性炎症反应指数（SIRI）。这些发现为RAR在不同临床环境下的预后价值提供了有力证据。

在COPD的病理生理进展过程中，升高的红细胞分布宽度（RDW）通常与慢性炎症和缺氧状态密切相关。既往研究表明，营养不良也可能导致RDW升高和白蛋白水平降低。系统性炎症和慢性低氧血症刺激促红细胞生成素（EPO）的分泌，加速红细胞生成和释放。在EPO刺激下，骨髓可能释放体积较大的未成熟网织红细胞，从而增加RDW。炎症细胞因子还可能损害红细胞膜完整性，导致更大的红细胞体积异质性。同时，营养不良导致白蛋白水平降低，炎症介质进一步抑制肝脏白蛋白合成。慢性缺氧和营养摄入不足的共同作用加剧了这种失衡，最终导致RAR水平升高。因此，升高的RAR可能反映了涉及炎症、氧合和营养的系统性紊乱，这在COPD中尤其相关。

在来自MIMIC-IV数据库的危重人群和来自NHANES数据库的社区基础人群中，RAR在预测1年死亡率方面 consistently表现出优于传统炎症标志物（如NLR和PLR）的性能。这种跨不同队列的一致性表现凸显了将炎症和营养信息结合在一个单一指数中的附加价值，并支持RAR作为COPD预后生物标志物的稳健性和普适性。

从临床角度来看，RAR可以补充既有的预后工具，如GOLD分级和BODE指数。其低成本、易于测量以及在常规实验室检测中的可用性，使其成为COPD患者早期风险分层和个性化管理的一个有吸引力的选择。将RAR纳入现有的预后模型可能有助于临床医生更好地识别高风险患者并优化治疗决策。

然而，仍需注意几个局限性。首先，回顾性设计无法进行因果推断。其次，尽管进行了多变量调整，但不能排除残留混杂的可能性。第三，MIMIC-IV（2008–2019）和NHANES（2003–2018）数据集代表相对较旧的队列，近年来COPD管理的进展可能影响其普适性。因此，未来的研究应在具有更新数据的大规模、前瞻性、多中心队列中验证这些发现。此外，需要进行机制研究以进一步阐明RAR在炎症调节、营养代谢和红细胞生成中的作用。此类工作可能有助于澄清RAR的病理生理学基础，并促进其在COPD早期干预和个体化治疗中的应用。最后，在MIMIC-IV队列中，我们无法区分住院是由于COPD急性加重（AECOPD）还是其他合并症（如感染、心力衰竭或手术指征）。这种异质性可能引入了残留混杂，特别是如果某些原因对RDW或白蛋白水平的影响不成比例。这种偏倚可能放大了观察到的RAR与死亡率之间的关联。未来需要使用具有详细临床记录或入院诊断的数据集的研究，以在更同质的COPD亚组中证实我们的发现。

Conclusion

总之，我们的研究表明，红细胞分布宽度-白蛋白比率（RAR）是COPD患者1年死亡率的一个稳健且独立的预测因子。鉴于其可及性以及对炎症和营养状态的综合反映，RAR可作为临床风险分层和决策中有价值的工具。

Ethics Statement

本研究使用公开可用且去标识化的人类数据，不含任何可识别个体参与者的信息。根据中国国家卫健委2023年2月18日发布的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》第三十二条（第一项和第二项），此类研究免于伦理审查。因此，本研究不需要伦理委员会批准。

Disclosure

作者报告在本工作中无利益冲突。