TGFβ信号与Aurora激酶通路基因作为前列腺癌进展预测标志物的鉴定与多癌种验证研究

本综述系统探讨了TGFβ信号通路（具双重肿瘤抑制/促进功能）及Aurora激酶相关基因（如AURKA、AURKB、KIF23）在前列腺癌（PRAD）预后预测中的价值。研究基于TCGA数据库，通过弹性网络正则化Cox回归模型整合分子特征（基因表达、拷贝数变异）与临床数据，构建了可区分高风险群体的预测模型，并拓展验证至31种癌症类型。结果表明分子特征可显著提升多种癌症（如BRCA、KIRC）的预后预测效能，为个体化治疗策略提供了新方向。

　　

摘要

转化生长因子β（TGFβ）在肿瘤中具有双重作用：早期作为肿瘤抑制因子，晚期则促进肿瘤进展。本研究聚焦TGFβ信号通路及Aurora激酶相关基因在前列腺癌进展预测中的潜力。通过整合癌症基因组图谱（TCGA）的基因表达、拷贝数变异（CN）和临床数据，采用弹性网络正则化Cox回归模型进行多步骤特征筛选，最终鉴定出AURKA、AURKB和KIF23为核心预测标志物。这些基因的上调与细胞周期进程促进显著相关。模型在独立验证队列中表现良好，且拓展至其他TCGA癌种后显示，分子特征与临床特征结合可普遍提升预测性能。

引言

前列腺癌是全球男性第二高发癌症，2020年导致约37.5万人死亡。当前主流诊断手段前列腺特异性抗原（PSA）检测虽提高检出率，但存在过度治疗问题，且不影响死亡率，因此亟需新型预后标志物。Gleason评分（GS）系统是主要病理分级标准，但分子层面标志物仍有探索空间。TGFβ通路通过丝氨酸/苏氨酸激酶受体（TβRI/TβRII）调控细胞增殖、分化和免疫应答等过程，其异常激活与癌症进展密切相关。Aurora激酶家族（AURKA、AURKB、AURKC）作为有丝分裂关键调节因子，参与中心体复制、纺锤体形成和胞质分裂等过程，其过表达见于多种癌症。本研究通过机器学习方法，评估TGFβ通路、前列腺癌相关基因及Aurora激酶成员的预后价值，旨在构建跨癌种的精准预测模型。

材料与方法

数据获取与预处理

从TCGA公共数据库下载RNA-seq表达数据、拷贝数变异及临床元数据，仅保留原发肿瘤样本。RNA-seq数据采用方差稳定变换（VST）处理，拷贝数数据直接使用预处理结果。

单变量生存分析

针对前列腺腺癌（PRAD）和乳腺癌腺癌（BRCA）队列，分析13个目标基因（如AURKA、TGFBR1、PTEN）的表达与拷贝数状态与四种临床终点（总生存期OS、疾病特异性生存期DSS、无进展间隔期PFI、无病间隔期DFI）的关联。基因表达按中位数分两组，拷贝数变异分为中性/突变组，采用对数秩检验和Kaplan-Meier曲线评估。

预后模型开发

采用75/25比例划分训练集与验证集。特征筛选包括：表达特征中位数≤20或表达个体比例≤25%者剔除；拷贝数特征变异携带率≤15%者剔除。通过弹性网络Cox回归训练模型，λ参数优化以Harrell一致性指数为指标。模型性能通过风险评分分层后的对数秩检验和C-index评估。

差异表达与通路富集

采用DESeq2进行高风险/低风险组差异表达分析，筛选条件为|log2FC|>0.5且调整后p<0.05。通路富集分析使用Reactome数据库，过表征分析通过clusterProfiler完成。

结果

PRAD单变量分析结果

AURKA、AURKB和KIF23高表达与较短PFI显著相关，MYC扩增亦关联不良预后。VPS4A（而非VPS4B）扩增与OS/DSS相关，实验验证APPL1/2 siRNA可降低VPS4A表达。PTEN低表达及缺失与PFI/DFI缩短相关。

PRAD预后模型

PFI模型包含AURKA、AURKB、KIF23、PTEN、VPS4B及TP53拷贝数状态等特征，显著区分高风险组（p=0.0065）。分子特征与临床特征结合模型（M+C）较仅临床模型（C）性能提升。但因Gleason分组已涵盖多数分子特征信息，改进幅度有限。

跨癌种模型验证

共训练109个模型覆盖31种癌症类型，其中39个M+C模型可显著区分风险（p<0.05），涉及22种癌种。24个模型性能优于纯临床模型。AURKA、AURKB、KIF23和TGFBR1为最高频分子特征。在肾癌（KIRP、KICH、KIRC）和肺腺癌（LUAD）中，这些基因表达与肿瘤分期正相关。

分子特征与肿瘤分期关联

AURKA、AURKB、KIF23高表达与肾癌、肺癌等高分期显著相关。TGFBR1在膀胱癌（BLCA）、直肠癌（READ）和胃癌（STAD）中显示类似趋势。MYC和TP53表达也在多种癌种中与分期相关。

讨论

TGFβ通路在癌症中的双重角色使其成为预测标志物的理想候选。本研究发现TGFBR1扩增在乳腺癌（BRCA）中预示不良预后，且与多癌种分期相关。Aurora激酶家族作为细胞周期核心调控者，其过表达驱动染色体不稳定性，与前列腺癌、肾癌、肺癌等的进展密切相关。KIF23作为AURKB底物，在肺癌中亦显示促癌作用。模型验证表明，分子特征可补充临床信息提升预测力，但需优化特征选择策略（如随机生存森林）。Gleason评分与分子特征的高度关联提示其已涵盖部分生物学信息，但跨癌种分析仍凸显AURKA/B、KIF23和TGFBR1的普适价值。

伦理声明

数据来源于公共数据库，符合《赫尔辛基宣言》伦理规范。

作者贡献

J.S.、Y.Z.、H.H.、T.R.和M.L.共同参与文稿撰写；J.S.和T.R.负责图表制作；J.S.和M.L.主导课题设计；T.R.实现机器学习框架；M.L.提供资金支持。

数据可用性

数据及代码见：https://github.com/MLandstromLab/publication_code/tree/main/CellCycle