综述：皮肤T细胞淋巴瘤异基因造血细胞移植：EBMT PH&G委员会建议

本综述由EBMT专家团队撰写，系统阐述了异基因造血细胞移植（allo-HCT）在皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）治疗中的关键作用。文章针对蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）患者，详细探讨了患者选择、移植时机、桥接治疗及术后管理等核心问题，为临床实践提供了权威的（循证医学）指导。

　　

皮肤T细胞淋巴瘤异基因造血细胞移植：EBMT PH&G委员会建议

引言

皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是一类罕见的恶性肿瘤，年发病率约为每百万人6至10例。其中蕈样肉芽肿（MF）是最常见的亚型，约占病例总数的50-60%，其早期表现为皮肤斑片和/或斑块，可能伴有低水平血液受累和淋巴结肿大。Sézary综合征（SS）则是一种侵袭性的白血病样变体，传统上以红皮病、全身性淋巴结病以及皮肤、淋巴结和血液中存在肿瘤性T细胞（即Sézary细胞）为特征。晚期MF和SS预后较差，多数患者诊断后生存期不超过5年，而异基因造血细胞移植（allo-HCT）是目前唯一可能实现治愈的治疗手段。

治疗现状与挑战

早期MF主要采用皮肤定向疗法作为一线治疗，而晚期疾病则需要系统性治疗，包括细胞毒性药物和靶向治疗。历史数据显示，allo-HCT后的5年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为26%和38%，表明其具有治愈潜力，但移植后高复发率（RI）仍是重大挑战。近期一项匹配对照研究显示，接受allo-HCT的患者中位PFS（9.0个月）显著优于接受常规治疗的患者（3.0个月），风险比（HR）为0.38，意味着疾病进展或死亡的风险相对降低了62%。

移植适应症与患者选择

患者选择至关重要。高危晚期疾病包括IIB至IVB期的MF或SS患者，且至少存在以下一个不良预后因素：大细胞转化（LCT）、显著的淋巴结（N3）或内脏（M1）受累、一线系统治疗（不包括甲氨蝶呤、类视黄醇和干扰素）后复发或难治。值得注意的是，伴有LCT的MF患者似乎从allo-HCT中获益最大。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高也被认为是独立的不良预后因素，此类患者也应考虑移植。对于SS患者，新型疗法（尤其是莫格利珠单抗（mogamulizumab））的出现可能使部分具有高移植相关死亡率（TRM）风险的患者推迟移植，但早期转诊进行移植评估仍属必要。

推荐意见

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  早期MF（IA-IIA期）通常不推荐allo-HCT。
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  对多次系统治疗后复发或难治的IB/IIA期MF患者，可个体化考虑。
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  伴大细胞转化、IV期MF或SS患者，无论治疗线数，均应考虑allo-HCT。
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  复发或难治的IIB期和III期 eligible患者，一旦达到缓解，就应考虑移植。
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  对于罕见类型（如原发性皮下γδ T细胞淋巴瘤或CD8+侵袭性亲表皮性原发性CTCL），诊断后即应启动供者搜寻，一线治疗达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）后可考虑将allo-HCT作为巩固治疗。

移植时机与疾病状态

移植时的疾病状态是关键预后因素。在疾病对常规治疗变得难治和/或出现器官受累之前，处于CR或非常好的部分缓解（VGPR）状态的患者，其PFS和OS更优，复发率显著更低。研究表明，移植前达到CR的患者，其进展或复发率（20.8%）远低于未达CR者（70.6%）。血液或皮肤中存在可测量残留病（mRD）的患者，其疾病进展或复发概率也更高。

桥接治疗（挽救治疗）

桥接治疗旨在减少肿瘤负荷，为后续移植创造有利条件，同时管理症状并改善生活质量。对于有显著残留疾病（如mSWAT>10或持续存在皮肤外疾病）的患者，若仍有现实可能达到CR或VGPR，不应直接进行移植。治疗方案需根据疾病特征个体化定制：

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  对于IIB期伴大细胞转化的疾病，应尝试诱导深度缓解。CHOP或CHOEP方案是合理选择，对于CD30阳性疾病，由于其良好的毒性特征和诱导缓解的疗效，可优先考虑维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV），可单药或联合化疗。
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  对于III/IV期疾病，治疗选择需权衡疾病控制的紧迫性、患者体能状态和毒性风险。对于体弱或进展缓慢的SS，体外光分离置换术（ECP）单用或联合低剂量干扰素可能适用。若目标是在移植前达到CR或VGPR，则应考虑更积极的策略，如莫格利珠单抗继以全身皮肤电子束照射（TSEBI）。

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移植前提条件

年龄、合并症和体能状态会影响移植结局。尽管高龄通常与较高的移植相关并发症和非复发死亡率（NRM）风险相关，但减低强度预处理（RIC）方案使得allo-HCT在老年患者中变得可行。体能状态良好且合并症指数低（HCT-CI 0-2）的患者预期结局更佳。决策时需综合权衡疾病状态与这些因素。

供者选择

匹配相关供者（MRD）是首选。若无MRD，HLA匹配的无关系供者（MUD）可获得相当的结果。因此，供者选择的优先顺序通常为：MRD > MUD > 单倍体相合供者 > 1个抗原不合的MUD（MMUD）。关于单倍体移植在CTCL中的数据仍然有限，但较大规模的研究显示其在T细胞淋巴瘤中的结局与MRD和MUD相当。非亲缘脐血移植的应用正在减少，应保留给无合适活体供者的特定病例。

预处理方案与GVHD预防

现有文献支持将RIC作为大多数患者，尤其是老年或有显著合并症者的首选方案。一项系统回顾和荟萃分析显示，RIC后的累积OS（58%）显著优于清髓性预处理（MAC）（30%）。这表明RIC在平衡疗效和毒性方面具有优势。低剂量全身照射（LdTBI）也曾用于预处理，但无证据表明其应优于非LdTBI方案。斯坦福大学报道了一种无化疗的减低强度方案（含TSEB、全淋巴结照射和抗胸腺细胞球蛋白），显示出较低的NRM和可观的OS率。

在单倍体移植之外，GVHD预防通常包括钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）联合甲氨蝶呤（MTX）或霉酚酸酯（MMF）。在预处理方案中加入抗胸腺细胞球蛋白可降低GVHD发生率。不推荐使用阿仑单抗（alemtuzumab）进行T细胞 depletion，因其与移植后高复发率相关。移植后环磷酰胺（PTCy）主要用于单倍体移植 setting，但其应用正扩展到其他供受者 scenarios。

移植后管理

微小残留病监测与维持治疗

尽管达到移植后分子缓解与更好的生存结局相关，但目前无数据支持在CTCL中常规进行mRD监测，也不支持使用维持治疗策略（如贝沙罗汀、干扰素α或ECP），即使对于mRD阳性患者。未来临床试验应纳入敏感且疾病特异性的工具，如流式细胞术（FACS）监测循环Sézary细胞，以及T细胞受体（TCR）重排研究（包括克隆性评估和定量）。

移植后复发管理

移植后复发（多见于皮肤）常见，需要多学科协作管理。皮肤科医生和皮肤病理学家在准确评估和诊断移植后出现的任何皮肤病变方面至关重要，通常需要进行活检。管理通常包括减少免疫抑制治疗和/或输注供者淋巴细胞（DLI）以激发或增强移植物抗淋巴瘤（GvL）效应。DLI在诱导持久缓解方面显示有效，尤其在检测到mRD或早期复发迹象时，但需谨慎监测GVHD风险。这些免疫学方法应与疾病特异性治疗相结合。局限性皮肤病变可采用放疗，斑片期疾病可采用皮肤定向治疗。系统性或广泛皮肤复发可能需要系统性治疗，如BV或IFN-α，特别是在大细胞转化复发时。一般不推荐二次allo-HCT，但若情况合适，可考虑使用不同供者进行。

研究与展望

鉴于疾病的罕见性和临床表现的异质性，当前关于allo-HCT的证据多来自回顾性分析、注册数据和小型单中心研究。在前瞻性随机试验中探讨供者来源、最佳时机、移植前挽救治疗线数、预处理方案和移植后干预措施的影响仍然极其困难。现代GVHD预防（包括PTCy）对结局的影响目前亦不明确。CAR-T细胞疗法作为allo-HCT的潜在替代或桥接方案，是未来研究的一个有前景的方向。

结论

本专家共识强调了仔细选择患者、移植前优化疾病控制以及移植后管理的重要性。最重要的是，对于有移植指征的患者，治疗皮肤科医生/血液科医生与移植团队之间的早期咨询和讨论至关重要，以确保及时进行移植。