基于SARS-CoV-2刺突蛋白序列距离预测COVID-19疫苗结合抗体应答：多疫苗平台与变异株交叉保护研究

为解决COVID-19疫苗对变异株保护力下降的预测难题，研究人员开展多疫苗平台抗体应答研究，发现Spike蛋白氨基酸距离与抗体应答强度显著负相关（初免后每10个AA差异导致GM下降36%），为疫苗株筛选和免疫保护预测提供关键量化依据。

　　

随着COVID-19大流行持续，SARS-CoV-2病毒不断变异导致疫苗保护效力下降成为全球公共卫生挑战。尽管基于祖先株的疫苗对原始毒株表现出高效保护力，但对奥密克戎等变异株的保护效果显著降低。抗体应答已被证实是疫苗保护力的关键预测指标，但如何准确预测疫苗对新变异株的保护效果仍是未解难题。研究人员借鉴流感疫苗研发模式，试图通过病毒基因序列特征来预测疫苗免疫效果，但这需要系统评估不同疫苗平台、不同接种策略下抗体应答与病毒进化距离的量化关系。

本研究利用MixNMatch临床试验（DMID 21-0012）的728名未感染参与者数据，涵盖mRNA（Moderna mRNA-1273、Pfizer BNT162b2）、载体（Janssen Ad26.COV2·S）和蛋白（Novavax NVX-CoV2373）三种疫苗平台，采用同源/异源加强策略，通过多抗原结合抗体检测和假病毒中和实验，结合刺突蛋白序列距离分析，系统评估了疫苗诱导的抗体应答广度与深度。

关键技术方法包括：1) 多中心临床队列采集（美国10个中心SARS-CoV-2阴性参与者）；2) 电化学发光免疫分析法(ECLIA)检测22种刺突蛋白抗原结合抗体；3) 假病毒中和试验评估中和抗体ID₅₀；4) 汉明距离计算疫苗与抗原间氨基酸差异；5) 广义估计方程(GEE)模型进行多因素统计分析。

3.1. 初级免疫后个体间抗体应答存在显著差异

数据显示初级免疫后抗体应答高度变异，mRNA疫苗受体比Ad26.COV2·S受体应答高约1 log₁₀，且随时间推移显著下降。

3.2. 不同抗原间抗体应答呈现梯度差异

对祖先株应答最强，变异株应答递减，奥密克戎BA.1应答较祖先株降低近1 log₁₀。

3.3. 平均抗体应答与序列距离呈强负相关

种群水平分析显示，每增加10个氨基酸差异，几何平均抗体水平下降36%（95%CI：30-43%），且不同疫苗平台间无显著交互作用。

3.4. 序列距离精准预测种群平均应答

基于序列距离和疫苗类型的模型可解释97%的抗体应答变异，对BA.1的预测误差仅11%。

3.5. 个体应答变异性部分可由协因素解释

多因素分析表明，疫苗类型、接种间隔、年龄、性别和序列距离共同解释59%的个体变异，其中Ad26.COV2·S受体每10AA差异导致43%下降，显著高于mRNA疫苗的34%。

3.6. 加强免疫后应答异质性降低

所有加强策略均显著提升抗体水平，对变异株的应答差异缩小，BA.1应答仅比祖先株低1.7-5.8倍。

3.7. 加强后距离关联性减弱

加强后每10AA差异仅导致17%GM下降（95%CI：14-20%），预测能力较初免显著降低。

3.8. 距离预测加强后应答准确性下降

对BA.1的预测误差增至0.122 log₁₀，非mRNA加强方案预测精度更低。

3.9. 个体加强应答驱动因素分析

预存抗体水平、接种间隔和疫苗方案是主要影响因素，1 log₁₀更高基础抗体关联69%提升，每月间隔延长关联10%上升。

3.10. 二价疫苗诱导更均衡应答

mRNA-1273.211二价疫苗（含祖先株+Beta）诱导的抗体应答广度改善，对BA.1应答仅比祖先株低1.7-2.2倍。

3.11. 二价疫苗距离关联特征独特

距离祖先组分每10AA差异导致2.2%下降，而距离Beta组分反而关联1.0%上升，机制需进一步研究。

3.12. 结合与中和抗体中度相关

两种抗体检测方法呈中度相关，但结合抗体检测存在信号饱和现象。

研究结论表明，刺突蛋白序列距离可高度预测初级免疫后的种群平均抗体应答，但对加强后应答和个体水平预测能力有限。疫苗类型（mRNA优于载体）、接种间隔、基础抗体水平等因素共同塑造应答特征。二价疫苗展现更均衡的交叉保护，但个体间高达26-41%的应答变异仍无法完全解释。这些发现强调未来疫苗研发需结合病毒序列监测和实际免疫应答测量，尤其需关注混合免疫人群的应答规律。该研究为疫苗株选择提供了定量化依据，推动COVID-19疫苗向流感应答式更新模式转变。

论文发表于《Vaccine》，由Fred Hutchinson癌症中心领衔的多团队合作完成，为全球疫苗策略制定提供了关键科学证据。