乳腺X线密度联合多基因风险评分和问卷因素提升乳腺癌风险预测模型的评估研究

为提升乳腺癌风险分层能力，研究人员开展了一项大规模前瞻性研究，评估将乳腺成像报告和数据系统（BI-RADS）密度纳入结合问卷风险因素（QRF）和313个SNP多基因风险评分（PRS）的整合模型的预测效能。结果表明，加入密度特征后，模型在欧美人群中的判别能力（AUC）显著提升（<50岁组：65.6%→67.0%；≥50岁组：65.5%→66.1%），且在高风险阈值（3%和6%五年风险）下成功重新分类了更多未来病例（美国额外识别2.8%，瑞典额外识别4.4%）。该研究为个性化乳腺癌筛查和预防策略的制定提供了重要依据，支持了乳腺密度在临床风险模型中的整合价值。

　　

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，早期识别高风险人群并实施针对性预防和筛查策略，是降低其发病和死亡负担的关键。然而，现有的多数风险预测模型仅依赖于传统的问卷风险因素（如家族史、生育特征等）或部分遗传标记，其在风险分层精度和临床适用性上仍存在显著局限。特别是对于中等风险人群的区分，以及不同年龄组和种族群体的预测稳定性，尚未得到充分优化。近年来，随着多基因风险评分（PRS）技术的发展，以及乳腺密度（Mammographic Density, MBD）作为独立强风险因子的证据积累，整合多源信息构建更全面的风险预测模型成为研究热点。

在此背景下，本研究团队在《npj Breast Cancer》发表了一项重要研究，系统评估了将乳腺成像报告和数据系统（BI-RADS）密度纳入已有整合模型（包含问卷风险因素和313-SNP PRS）后的预测效能提升情况。该研究利用前瞻性队列数据和先进的统计建模工具，旨在推动乳腺癌风险预测向更精准、个体化和可临床化的方向发展。

研究人员采用了Individualized Coherent Absolute Risk Estimator（iCARE）这一灵活的风险建模工具，构建并验证了5年乳腺癌绝对风险模型。研究数据来源于三项大型前瞻性队列：美国的Nurses’ Health Study（NHS I 和 II）和Mayo Mammography Health Study（MMHS），以及瑞典的Karolinska Mammography Project for Risk Prediction of Breast Cancer（KARMA）。共纳入1468例病例和19104例对照，全部为欧洲裔女性，并按年龄（<50岁和≥50岁）分层分析。模型中整合了问卷风险因素（包括初潮年龄、生育史、体重指数BMI、饮酒等）、313变异位点PRS以及BI-RADS四分类型密度数据。关键方法包括：基于文献的相对风险估计、多数据集风险因子分布模拟、采样权重调整（逆概率加权法）、以及模型校准与判别性能评估（如AUC、E/O比、重新分类分析等）。

模型验证结果显示：

在小于50岁的女性中，整合密度后的模型表现出良好的校准特性。NHS II和KARMA队列中，期望与观察病例数之比（E/O）接近1，校准斜率和截距均处于合理范围。模型判别能力方面，加入密度后AUC从65.6%（95% CI: 61.9–69.3%）提升至67.0%（95% CI: 63.5–70.6%）。

在50岁及以上女性中，模型在极端风险 decile 中存在一定程度的低估（如KARMA中最低风险组E/O为0.51），但整体校准可接受。AUC从65.5%（95% CI: 63.8–67.2%）提高到66.1%（95% CI: 64.4–67.8%），增幅虽 modest 但具有统计意义。

风险分层与重新分类结果：

在美国50-70岁非西班牙裔白人女性中，整合模型识别出18.4%的女性其5年风险≥3%（该阈值常用于推荐风险降低药物），这一人群覆盖了42.4%的未来病例。密度加入后，7.9%的女性被重新分类，其中4.1%从低风险转至高危，额外识别出2.8%的病例。在更高风险阈值（≥6%）下，3.0%的女性被划分为高危，覆盖12.0%的病例，重新分类使额外2.2%的病例得以识别。

在瑞典人群中，10.3%的女性被识别为高风险（≥3%），覆盖29.4%的病例；密度加入后重新分类5.3%的女性，额外识别4.4%的病例。在≥6%阈值下，1.4%的女性被归类为高危，覆盖6.7%的病例，重新分类带来2.5%的额外病例识别。

研究表明，将乳腺密度纳入现有风险模型（含QRF和PRS）可 modestly 改善乳腺癌的风险预测能力，尤其在识别高危女性和重新分类方面具有临床意义。尽管模型判别能力提升幅度不大，但其在人群层面的风险分层效果支持了乳腺密度作为临床风险工具的附加价值。此外，该研究也揭示了当前模型的一些局限性，包括较极端的风险区间存在校准偏差、密度评估方式（视觉BI-RADS vs. 自动定量）的异质性可能影响模型精度，以及研究对象局限于欧洲裔和筛查参与人群，可能限制其泛化性。

讨论部分进一步强调，在风险分层筛查已成为乳腺癌防控核心策略的当下，该研究为推进个体化筛查提供了关键证据。目前正在进行的WISDOM和MyPeBS等临床试验正在探索基于风险的筛查模式，而本模型的多因素整合思路尤其适用于已常规采集乳腺密度信息的医疗系统。未来研究应致力于验证模型于更多样化人群（包括非欧洲裔），探索自动化密度测量和人工智能影像特征的应用，并发展能预测不同亚型（如激素受体状态）和侵袭性乳腺癌的模型，以最终实现精准预防和减少过度诊疗的双重目标。

总之，这项研究标志着乳腺癌风险预测向更全面、更精准方向迈进的重要一步，为临床和公共卫生实践提供了可靠的工具和见解。