优化表观遗传调控元件实现非人灵长类PCSK9基因长效沉默及其治疗应用

来自国际团队的研究人员通过设计优化的表观遗传调控元件（EpiRegs），成功实现了对非人灵长类PCSK9基因的高效长效沉默。该研究融合TALE和dCas9表观修饰效应器，单次给药即可在肝脏中维持>90%的基因沉默效率达343天，为心血管疾病的临床治疗提供了新策略。

　　

表观遗传编辑（Epigenetic editing）作为一种避免永久性基因组改变的基因调控策略，研究者通过系统测试转录激活因子样效应器（TALE）和催化失活的Cas9（dCas9）表观修饰元件的组合结构，开发出优化版本的表观遗传调控元件（EpiRegs）。其中基于TALE的EpiReg-T在小鼠模型中实现98%的基因沉默效率，显著优于dCas9基础系统64%的初始效率。

研究团队在猕猴模型中靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，通过诱导DNA甲基化和组蛋白修饰抑制其表达，成功降低低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol）水平。采用脂质纳米颗粒递送单剂EpiReg-T后，在肝脏中实现了高效（>90%）且持久（343天）的PCSK9基因沉默。

通过整合多组学分析（multiomic analyses），在经EpiReg-T处理的猕猴、小鼠和人源细胞中均未观察到明显的脱靶效应。该系统的DNA结合结构域可被重新设计以靶向其他基因，标志着表观遗传编辑技术向临床应用迈出了重要一步。