甲硝唑和克林巴唑衍生物的合成、结构分析及计算研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Structural Analysis, and Computational Investigations of Metronidazole and Climbazole Derivatives

本研究合成了甲硝唑和氯巴唑的衍生物5和7，通过单晶X射线分析（空间群P2?/n）和密度泛函理论（DFT）计算（mPW1PW91/6-311G(d,p)和wb97xd/6-311G(d,p)水平），揭示了分子的结构稳定性、电子特性及 frontier轨道分布。Hirshfeld表面分析显示分子间存在氢键和卤素相互作用，能量框架分析阐明晶体内部作用力，静电势映射预测生物活性位点，并评估了其抗菌抗真菌活性。

　　本研究聚焦于两种新型分子的合成、表征以及计算机模拟分析，这两种分子分别是4-(3-(2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基)丙基)苯二腈（分子5）和1-(4-氯-2-硝基苯氧基)-1-(1H-咪唑-1-基)-3,3-二甲基丁烷-2-酮（分子7）。它们分别源自甲硝唑（分子3）和克霉唑（分子6）的衍生物。通过对分子7的单晶X射线分析，研究人员确认了其单斜晶系结构，并且空间群为P2?/n。此外，为了补充实验数据，研究团队利用密度泛函理论（DFT）结合Gaussian 09软件对分子5和分子7进行了计算研究。这些计算包括几何优化和频率分析，分别在mPW1PW91/6-311G(d,p)和wb97xd/6-311G(d,p)的理论水平上进行。通过这些分析，研究人员获得了有关分子稳定性和电子结构的重要信息。

通过基于晶体结构数据（CIF）的Hirshfeld表面分析，研究团队发现分子7之间存在分子间氢键（H???H）、氧氢键（O???H）以及氯氢键（Cl???H）等相互作用。这些相互作用对于分子7晶体结构的稳定性起到了关键作用。能量框架分析进一步揭示了晶体结构内部的相互作用，通过可视化晶体晶格中的凝聚力，帮助研究人员更深入地理解分子之间的相互作用。此外，前线分子轨道（FMO）分析对分子5和分子7的最高占据分子轨道（HOMO）和最低未占据分子轨道（LUMO）进行了分布研究，为分子的电子行为和反应活性提供了重要见解。同时，表面静电势（ESP）映射进一步识别了分子内部的电子富集和电子贫乏区域，从而为可能的生物相互作用位点提供了额外的信息。

此外，研究团队还通过计算机模拟方法对这两种分子的抗菌和抗真菌活性进行了评估。这项研究结合了实验和理论方法，全面揭示了所合成分子的结构和电子特性。通过这种方式，研究人员能够更好地理解分子的性质，以及它们在生物系统中的潜在应用。随着抗菌和抗真菌感染的日益普遍，这类研究对于公共卫生安全具有重要意义。因此，深入研究这些分子的特性，有助于开发更有效的治疗药物。

甲硝唑（MTZ）作为含有氮的杂环化合物的一种，长期以来被广泛应用于多种感染疾病的治疗，包括原生动物、微生物和细菌感染。它不仅在抗感染治疗中发挥重要作用，还在癌症化疗和放疗中被使用。在放疗过程中，甲硝唑因其高电子亲和力而对缺氧的肿瘤细胞具有更强的治疗效果，因此被用作缺氧细胞的放射增敏剂。甲硝唑的生物活性与其电子亲和力和与DNA的相互作用密切相关。研究团队指出，甲硝唑的分子结构中的硝基取代基在调节其电子密度方面起到了重要作用，从而提高了其对特定生物靶点的结合亲和力和选择性。因此，对含有硝基的新分子进行生物评估具有重要意义。

克霉唑（CBZ）作为一种含有咪唑单元的化合物，能够有效抑制真菌和某些微生物的生长。它不仅被用于抗脱发治疗，还被广泛应用于洗发水中，作为抗头皮屑的成分。研究团队还发现，通过将克霉唑分子中的羰基还原为醇，可以得到的对映体醇在去除污水中的Fe2+方面具有应用潜力。这表明，含有咪唑单元的化合物在生物和环境应用中均展现出广泛的前景。同时，研究团队指出，含有硝基的药物在治疗某些疾病方面具有良好的效果，因此对新型含有硝基的分子进行生物评估具有重要价值。

Hirshfeld表面分析是一种用于可视化和研究晶体结构中分子间相互作用的方法。这种方法在描述氢键等弱相互作用方面尤为有效。通过二维指纹图，研究人员可以对分子间接触的性质和贡献进行定量总结。Hirshfeld表面及其指纹图对于分析相邻原子之间的相互作用具有重要意义，同时在评估分子堆积和晶体结构的准确性方面也发挥着重要作用。这种分析方法为理解分子间的相互作用提供了直观的视角，并有助于揭示分子结构与功能之间的关系。

在本研究中，分子5和分子7分别从甲硝唑和克霉唑中合成。这些分子经过纯化后，进行了结构表征，并通过计算机模拟方法评估了其潜在的抗菌和抗真菌活性。研究人员利用多种分析方法，包括几何优化、频率分析、Hirshfeld表面分析、能量框架分析、FMO分析和ESP映射，全面研究了分子的结构和电子特性。通过对这些数据的比较，研究人员发现分子5的总能量较低，表明其具有更高的结构稳定性，而分子7则表现出更高的极性，说明其在分子间相互作用方面可能具有更强的倾向性。这些发现为后续的生物活性研究和药物开发提供了理论依据。

此外，研究团队还对合成过程中的实验条件和方法进行了详细描述。所有化学品和有机溶剂均从商业来源（如Merck、Sigma-Aldrich）购买，并在使用前未进行任何纯化。研究人员利用Bruker 400 MHz核磁共振光谱仪（1H-NMR 400 MHz，13C-NMR 100 MHz）对合成分子进行了核磁共振分析。通过GallenKamp MPD 350毛细管熔点仪，研究人员确定了产物的熔点。红外光谱（FTIR）分析则在Perkin Elmer Spectrum Two光谱仪上进行，该仪器配备了衰减全反射（ATR）装置。单晶X射线衍射数据则通过专门的设备进行采集，以确保晶体结构的准确性。

在化学合成部分，研究人员指出，甲硝唑由于含有多种官能团，如羟基（OH）和硝基（NO?），因此可以合成多种衍生物。其中，羟基是最具反应活性的官能团之一，可以参与取代和氧化反应。分子4作为一种含有两个氰基（CN）和一个硝基（NO?）的苯衍生物，已知能够进行亲核芳香取代反应。通过核磁共振、高分辨率质谱（HRMS）和红外光谱等方法，研究人员对合成分子5的结构进行了详细分析，并将相关数据作为支持信息提供。

在结论与讨论部分，研究团队总结了本研究的主要发现。通过综合分析，研究人员对分子5和分子7的结构和电子特性进行了深入探讨。他们发现，分子5的总能量较低，这表明其具有更高的结构稳定性。而分子7则表现出更高的极性，这可能与其在分子间相互作用方面的特性有关。此外，研究人员还比较了分子的电子能量、偶极矩、HOMO-LUMO能隙、分子静电势图以及热力学参数。这些数据不仅有助于理解分子的电子行为，也为评估其反应活性提供了重要依据。

在作者贡献部分，研究团队明确了每位作者在研究中的具体角色。Ebrar Nur ?zkan主要负责撰写、审阅与编辑、研究、方法设计、概念化等工作。Melek G?kmen Karakaya则负责撰写、审阅与编辑、合成与表征、方法设计和概念化，并提供指导。Abdullah Menzek负责撰写、审阅与编辑以及合成与表征工作。?zlem Gündo?du Ayta?和Ertan ?ahin则主要负责撰写、审阅与编辑、研究和方法设计。此外，研究团队还提到了数据的可获得性，指出所有数据均可以通过相关渠道获取。

在CRediT作者贡献声明部分，研究团队进一步明确了每位作者的贡献。Ebrar Nur ?zkan负责撰写、审阅与编辑、方法设计、研究、分析和概念化。Melek G?kmen Karakaya则负责撰写、审阅与编辑、指导、方法设计和概念化。?zlem Gündo?du Ayta?和Ertan ?ahin负责撰写、审阅与编辑、研究和分析。Abdullah Menzek则负责撰写、审阅与编辑。此外，研究团队还声明了他们没有已知的与本研究相关的竞争性利益或个人关系。

在竞争性利益声明部分，研究团队明确指出，所有作者均未发现任何可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。这表明，本研究的结论和数据是基于客观的科学分析，而非受到外部因素的干扰。

在致谢部分，研究团队感谢了相关机构的支持。本研究得到了U?ak大学科研项目协调单位（项目编号2015/MF008，项目名称：克霉唑和甲硝唑衍生物的合成）的资助。此外，研究团队还感谢了Atatürk大学科学学院化学系以及U?ak大学科研项目协调单位和U?ak大学Banaz职业学校。这些机构的支持对于本研究的顺利进行起到了重要作用。

综上所述，本研究通过实验和理论相结合的方法，系统地分析了两种新型分子的结构和电子特性。这些分子分别源自甲硝唑和克霉唑，具有潜在的抗菌和抗真菌活性。通过对分子结构的深入研究，研究人员不仅揭示了分子的稳定性、电子行为和反应活性，还为未来的药物开发提供了重要的理论依据。同时，本研究还强调了多学科方法在理解分子结构与功能关系中的重要性，以及在药物研究中的应用价值。