关于头孢拉定在水介质中降解反应的理论研究：机理、动力学及生态毒性

《Journal of the Indian Chemical Society》：Theoretical insight into the degradation reaction of cefradine in aqueous medium: Mechanism, kinetics, and ecotoxicity

抗生素污染治理研究中，采用密度泛函理论计算揭示了头孢拉定（CFD）及其质子化形式（CFDP）与羟基自由基（OH·）的降解反应机理，确定了羧基位点的羟基加成为主反应路径，并计算了2.98×10^9 M?1s?1的二级速率常数，证实了其与文献数据的吻合性。同时评估了降解产物的生态毒性，发现部分产物具有发育毒性。

　　

Seyda Aydogdu | Arzu Hatipoglu

土耳其伊斯坦布尔Yildiz技术大学化学系

摘要

抗生素的广泛使用引发了人们对它们对水生生态系统潜在威胁的日益关注。头孢拉定（CFD）是一代β-内酰胺类头孢菌素抗生素之一。本研究探讨了头孢拉定及其质子化形式的OH自由基降解反应的机制和动力学。所有反应路径的量子化学建模均采用密度泛函理论（DFT）在B3LYP/6-31g(d,p)//6-311+g(d,p)水平上进行。在所有反应路径中，计算出的分支比率最高的主要反应路径是OH自由基加成到β-内酰胺的羰基上。同时也计算了温度对反应的影响。计算得到的二级反应速率常数为4.82×10^9 M^-1 s^-1，与文献数据一致。此外，还研究了可能的后续反应机制以及反应中间体的直接光解潜力。此外，还计算了CFD及其反应产物的毒性，其中一些反应产物具有发育毒性。

引言

抗生素是一种能够抑制和杀死微生物的化学物质，在医疗保健、畜牧业和家禽养殖等领域得到广泛应用。然而，由于抗生素的广泛使用，水环境中的抗生素污染问题日益严重[1]。据文献报道，由于吸收不良和/或代谢不完全，大量抗生素可能通过尿液和粪便释放到水环境中[2]。据估计，自20世纪80年代以来，地表水中的抗生素污染就已经开始，并且在过去20年里持续增加[3][4]。2000年至2015年间，抗生素的消费量增长了65%，预计到2030年这一数值将增加至200%[5]。这已成为一个日益严重的问题，导致水环境中抗生素的积累。另一个重要风险是，受污染的水源通过灌溉和渔业将抗生素带入食物链[6]。由于抗生素的持久性和过度使用，它们被视为重要的污染物[3]。头孢拉定（CFD）属于头孢菌素类β-内酰胺抗生素，其在水中的检测限介于ngL^-1至mgL^-1之间。在中国和韩国，水样中分别检测到105 ngL^-1和1957 ngL^-1的浓度[7][8][9][10]。除了对生物体的潜在毒性外，细菌对抗生素的耐药性增加以及这些耐药细菌在环境中的传播也是其他重要问题[1][11][12]。2019年，据估计有127万人死于与抗生素耐药性相关的原因[13]。所有这些都引发了人们对公共卫生和清洁水源获取的担忧。

用于处理水污染物的方法包括生物处理、化学处理和物理处理[1]。尽管市政废水系统不足以完全去除水污染物[14]，但CFD的生物降解性较低，且其低辛醇/水分配系数使得这一问题更加复杂[8]。处理污染物的另一个重要问题是可能产生毒性中间体，这些中间体有时会比母体分子具有更高的毒性[15][16][17]。此外，CFD在水中的存在形式多种多样[18]。因此，了解CFD的降解机制非常复杂，需要进一步研究。

高级氧化工艺（AOPs）是很有前景的水处理方法。AOP方法的主要目的是产生活性自由基，其中最活跃的自由基是羟基（OH）自由基，其生成速率很高。在AOP技术中，污染物通过羟基自由基的分解反应被降解[19][20]。近年来，已有研究使用AOPs或其他处理方法对CFD的降解反应动力学进行了实验研究[4][21][22][23][24]。尽管文献中有大量研究，但反应机制及各路径的相对重要性仍未完全阐明。

实验上理解反应机制非常困难，且需要昂贵的专用仪器[25]。因此，通过理论方法确定和解释反应机制具有优势。近年来，密度泛函理论（DFT）已成为首选方法，并获得了相当可靠的结果。特别是，它在确定污染物的初始反应位点和后续反应机制方面具有重要指导作用。基于DFT得到的反应机制结果具有可靠性，可以为实验研究者提供有用且补充性的信息[26][27][28]。许多研究文章利用DFT来研究污染物与OH自由基的降解反应[29][30][31][32][33][34][35][36][37][38]。对CFD + OH反应的机理研究对于了解可能的降解产物、它们的生成比例以及中间体的毒性至关重要。因此，本研究使用DFT方法对该反应的动力学进行了分析。然而，文献中尚无关于CFD降解反应机制的DFT研究。因此，本研究利用DFT方法探讨了CFD与OH自由基之间的反应的机理、热力学和毒性。

本研究探讨了CFD及其质子化形式CFDP与OH自由基的降解反应机制和动力学。为此，对所有可能的反应路径进行了量子化学计算，以预测初级中间体的类型和相对数量，并计算了所有反应路径的速率常数。还讨论了温度对降解机制的影响，并计算了反应的半衰期。同时研究了主要中间体的后续反应机制和光解过程。此外，还对反应产物的生态毒性和致突变性进行了计算。

电子结构计算

所有反应物、预反应复合物（PR）、过渡态复合物（TS）和反应中间体（I）的优化和频率计算均采用B3LYP/6-31g(d,p)和Gaussian 16（版本A.03）进行[39]。在水介质中的反应机制研究中，PR、TS和I的单点能量计算基于B3LYP/6-311+g(d,p)基组进行[29][40][41]。确定了最大力、RMS力、最大位移和RMS的收敛阈值。

反应物的优化结构和电子性质

实验测得的头孢拉定的pKa值为7.27，根据文献，该pKa值对应的离子化位点是铵基[18]。在水环境中（pH=7时），CFD可以以两种解离形式存在：中性形式（CFD）和质子化形式（CFDP）。因此，本研究对CFD和CFDP的降解反应进行了建模。CFD和CFDP的分子结构及优化后的几何结构如下所示：

结论

本研究的目的是探讨CFD与OH自由基的降解反应及其可能的毒理学效应。为此，详细研究了CFD及其质子化形式CFDP的初级降解反应机制，并确定了可能的中间产物/主要产物。此外，还研究了最可能发生的反应路径产物与OH自由基和OOH自由基之间的后续反应。反应速率常数和热力学参数也进行了分析。

作者贡献声明

Arzu Hatipoglu：撰写 – 审稿与编辑，概念构思。Seyda Aydogdu：撰写 – 原稿撰写，可视化制作

数据可用性

如有必要，将提供相关数据。

利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的、可能影响本文研究工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了Yildiz技术大学研究协调处的支持，项目编号为FDK-2021-4138。同时感谢TüB?TAK ULAKB?M高性能计算与网格计算中心（TRUBA）提供的计算资源。