颗粒物暴露通过上调PD-L1和抑制树突状细胞的成熟，对癌症免疫监视产生负面影响

《Journal of Environmental Sciences》：Particulate matter exposure negatively affects the cancer immunosurveillance through PD-L1 upregulation and dendritic cell maturation suppression

肺癌微环境中PM2.5通过上调PD-L1和TGF-β等免疫抑制因子，影响树突状细胞成熟，抑制T细胞抗肿瘤活性。

　　近年来，随着城市化进程的加快，空气污染已成为全球公共卫生领域的重要问题，尤其在发展中国家和新兴经济体中更为显著。细颗粒物（PM2.5）作为空气污染的主要成分之一，不仅对呼吸系统和心血管系统造成直接伤害，还与多种癌症的发生和进展密切相关。特别是，PM2.5对肺癌的影响已被大量研究证实，其可能通过多种机制促进肿瘤的发展，如引发炎症反应、诱导DNA损伤、激活细胞自噬等。然而，尽管已有诸多关于PM污染与癌症发生的研究，PM污染如何影响免疫监视功能，以及其在癌症微环境中的具体作用机制，仍然存在诸多未知。因此，理解PM对免疫系统的潜在影响，尤其是其对免疫监视能力的干扰，对于揭示肺癌发展机制及制定有效的预防和治疗策略具有重要意义。

在本研究中，研究人员关注于PM对肺癌微环境的影响，特别是其对免疫监视功能的干扰。他们选择使用两种非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系，A549和NCI-H1975，来探讨PM暴露如何改变这些细胞的特性。通过实验，他们发现PM暴露能够以剂量依赖的方式上调A549和NCI-H1975细胞表面的程序性死亡配体1（PD-L1）表达。PD-L1作为一种免疫检查点分子，通常在肿瘤细胞表面表达，通过与T细胞上的PD-1受体结合，抑制T细胞的活化，从而促进肿瘤的免疫逃逸。因此，PM暴露导致PD-L1表达的增加，可能进一步削弱机体的抗肿瘤免疫反应。

此外，研究人员还发现PM暴露能够上调肺癌细胞中转化生长因子β（TGF-β）的mRNA表达水平。TGF-β是一种重要的免疫抑制性细胞因子，其在癌症微环境中发挥着抑制免疫细胞活性的作用。实验表明，TGF-β的增加可能导致树突状细胞（DCs）的成熟受阻，这在一定程度上削弱了免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。DCs作为连接先天免疫和适应性免疫的关键细胞，其成熟状态直接影响T细胞的激活和应答能力。研究发现，当DCs暴露于PM处理后的肺癌细胞上清液时，其成熟过程受到干扰，表现为CD14等单核细胞标志物的保留，以及共刺激分子如CD40、CD80、CD83、CD86和HLA-DR的表达水平下降。这些变化表明，PM可能通过改变肺癌细胞的分泌功能，间接影响DCs的成熟和功能，从而降低免疫系统的抗肿瘤活性。

进一步的共培养实验表明，由PM暴露后的DCs激活的效应T细胞在杀伤肺癌细胞方面表现出较低的活性。具体而言，A549细胞在与这些效应T细胞共培养时，其存活率显著下降，而NCI-H1975细胞则未观察到明显变化。这一结果提示，PM对免疫细胞功能的影响可能因肺癌细胞类型的不同而有所差异，A549细胞对PM暴露的敏感性更高。这可能与A549细胞中PD-L1的基线表达水平有关，因为该细胞系的PD-L1表达水平高于NCI-H1975细胞。此外，研究还发现，PM暴露后，TGF-β的表达水平在A549细胞中显著高于NCI-H1975细胞，这可能进一步解释了A549细胞对效应T细胞杀伤的更高抵抗力。

研究还探讨了PM的化学成分对免疫监视功能的影响。通过采集泰国清迈地区的PM2.5样本，并分析其金属和碳组分，研究人员发现，非烟雾期的PM2.5样本中金属含量较高，而烟雾期的PM2.5样本中有机碳含量显著增加。这一发现提示，PM的化学组成可能在调节PD-L1表达和免疫监视功能中起到重要作用。不同来源的PM可能具有不同的生物效应，这与它们的物理化学性质密切相关。例如，金属成分可能通过直接的毒性作用影响细胞功能，而有机碳可能通过改变细胞信号传导途径，间接影响免疫反应。

研究结果还表明，PM暴露主要影响的是免疫细胞的功能质量，而非其数量。在PM处理组和对照组之间，CD4+ T淋巴细胞、CD8+ T淋巴细胞以及CD3阴性细胞的分布没有显著差异。这意味着，PM可能通过改变免疫细胞的活性和功能状态，而非数量，来影响免疫监视。例如，TGF-β的上调可能通过抑制T细胞的增殖和活化，导致免疫系统对肿瘤的识别和清除能力下降。

此外，研究还涉及PM暴露对免疫细胞功能的间接影响。通过将PM处理后的肺癌细胞上清液加入到DCs的培养过程中，研究人员观察到DCs的成熟过程受到抑制。这一现象可能与肺癌细胞分泌的免疫抑制性因子有关，如TGF-β和IL6等。这些因子可能通过干扰DCs的分化和功能，降低其作为抗原呈递细胞的能力，从而影响T细胞的激活和应答。值得注意的是，虽然PM处理后的DCs在激活T细胞方面表现出较低的效率，但这种影响并非完全由PM本身直接引起，而是可能通过改变肺癌细胞的分泌功能间接实现。

在临床应用方面，研究强调了PD-L1和TGF-β在肺癌免疫逃逸中的关键作用。PD-L1的上调可能导致T细胞活性的抑制，而TGF-β的增加则可能通过抑制DCs的成熟，进一步削弱免疫系统的抗肿瘤能力。这些发现对于理解PM如何促进肺癌的发展具有重要意义，并为未来的免疫治疗策略提供了新的视角。例如，PD-1/PD-L1抑制剂已被证明在肺癌治疗中具有一定的效果，但本研究指出，PM暴露可能通过上调PD-L1表达，降低这些药物的疗效。因此，未来的研究需要进一步探讨PM暴露与免疫治疗之间的相互作用，以优化治疗方案。

综上所述，本研究揭示了PM暴露对肺癌微环境的深远影响，特别是其通过改变免疫监视功能促进肿瘤进展的机制。PM不仅可能直接损伤肺癌细胞，还可能通过改变其分泌的细胞因子，如TGF-β和IL6，间接影响免疫细胞的成熟和功能。这些发现为理解PM在肺癌发生和发展中的作用提供了新的证据，并为制定更有效的预防和治疗策略提供了理论依据。然而，尽管研究结果具有重要的科学意义，但仍需进一步开展体内实验，以更全面地评估PM对免疫系统和肿瘤微环境的长期影响。此外，未来的研究还应关注不同来源PM的化学组成对免疫反应的具体影响，以及这些变化在不同人群中的表现差异。通过深入研究PM与免疫系统的相互作用，有望为肺癌的预防和治疗提供新的思路和方法。