胰腺β细胞FFA2缺失通过抑制T1-IFN-SOCS1/3通路减轻MLDS诱导的糖尿病发生

本刊推荐：为解决短链脂肪酸（SCFA）受体在1型糖尿病（T1D）发病机制中的作用问题，研究人员开展胰腺β细胞特异性FFA2（游离脂肪酸受体2）在MLDS（多剂量链脲佐菌素）诱导T1D模型中的功能研究。发现β细胞FFA2缺失显著降低糖尿病发生率（57% vs 100%），通过上调SOCS1/3表达抑制T1-IFN（I型干扰素）信号通路，减少β细胞凋亡并维持β细胞质量。该研究揭示FFA2作为T1D潜在药理靶点的重要意义。

　　

在1型糖尿病（T1D）研究领域，肠道微生物组（GM）与免疫系统的相互作用日益受到关注。研究表明，短链脂肪酸（SCFA）产生菌的减少和SCFA水平下降与T1D发病风险增加密切相关。游离脂肪酸受体2（FFA2/GPR43）作为SCFA的主要受体，在胰腺β细胞上表达，介导肠道微生物与β细胞之间的交叉对话。然而，FFA2在T1D发病过程中的具体作用机制尚不明确，特别是在β细胞自身免疫损伤中的功能角色亟待阐明。

为了深入探究FFA2在T1D中的特异性作用，研究团队构建了他莫昔芬诱导的成年 onset胰腺β细胞特异性FFA2敲除（FFA2βKO）小鼠模型，并采用多剂量链脲佐菌素（MLDS）诱导的T1D模型开展研究。这项研究最近发表在《Communications Biology》期刊，揭示了FFA2通过调节I型干扰素（T1-IFN）信号通路影响β细胞存活的重要机制。

研究人员运用了多种关键技术方法：他莫昔芬诱导的组织特异性基因敲除技术建立β细胞特异性FFA2敲除模型；多剂量链脲佐菌素（MLDS）诱导的T1D小鼠模型；体内IFNAR1抗体阻断实验；体外胰岛细胞培养与IFNα处理；免疫组织化学与免疫荧光分析；RNA测序与生物信息学分析；蛋白质免疫印迹；流式细胞术免疫细胞分型。

Specific knockout of FFA2 in β-cells

研究团队成功构建了TMX诱导的胰腺β细胞特异性FFA2敲除小鼠模型。基因表达分析显示，FFA2βKO小鼠胰岛中Ffa2 mRNA表达降低了83%，而其他FFA2表达组织（脾脏、内脏脂肪、回肠和结肠）中的表达未发生改变，证实了敲除的特异性。

Pancreatic β-cell FFA2 plays a detrimental role in MLDS-induced T1D by reducing β-cell mass

在MLDS诱导的T1D模型中，FFA2βKO小鼠表现出显著降低的糖尿病发生率（57% vs 对照组100%）。从第14天开始，FFA2βKO小鼠的随机血糖水平显著低于对照组。第43天的分析显示，FFA2βKO小鼠具有更高的β细胞质量，表明FFA2缺失对β细胞具有保护作用。

FFA2 is involved in the regulation of the T1-IFN signaling

通过对全球FFA2敲除小鼠胰岛的RNA测序数据分析，研究人员发现FFA2缺失导致T1-IFN信号通路相关基因（Stat2、Stat1、Irf9等）以及负调控因子Socs1和Socs3的表达上调。基因本体分析显示，T1-IFN反应通路显著富集。

FFA2 knockdown in the Min6 cell line increased Socs1 and Socs3 protein levels with treatment of IFNα

在Min6细胞系中敲低FFA2后，研究人员观察到Socs1和Socs3蛋白基础水平升高。IFNα处理后，shFFA2细胞中Socs1呈现时间依赖性显著增加，证实了FFA2缺失能够增强T1-IFN信号负调控因子的表达。

FFA2βKO islets and mice showed reduced T1-IFN signaling

离体实验显示，FFA2βKO胰岛经IFNα处理后，Socs1和Socs3表达较对照组升高3倍，而T1-IFN信号下游基因（Ifit1、Ifit3、Ifit3b、Oasl2）的表达降低35%-55%。体内IFNAR1抗体阻断实验进一步证实，阻断T1-IFN信号可在MLDS早期为对照组提供部分保护。

FFA2βKO promotes β-cell mass preservation in early MLDS-T1D by attenuating T1-IFN signaling via Socs1/3

第7天的胰腺组织分析显示，FFA2βKO小鼠的β细胞质量显著高于对照组。免疫荧光分析发现FFA2βKO胰岛中cleaved caspase 3阳性细胞减少，而Ki67阳性细胞无差异，表明保护作用源于凋亡减少而非增殖增加。同时，FFA2βKO胰岛中Socs1和Socs3阳性β细胞显著增多，证实了T1-IFN信号通路的抑制。

研究结论表明，胰腺β细胞FFA2在MLDS诱导的T1D中通过增强T1-IFN信号通路而发挥有害作用。FFA2缺失通过上调Socs1和Socs3表达，抑制T1-IFN信号传导，减少β细胞凋亡，从而保护β细胞质量和功能。这一发现揭示了营养感应GPCR在自身免疫糖尿病中的新功能，为T1D治疗提供了新的潜在靶点。

讨论部分强调，该研究首次揭示了β细胞内在的FFA2信号在T1D发病过程中的重要作用，特别是其通过调节T1-IFN-SOCS通路影响β细胞存活的新机制。这些发现不仅深化了对SCFA受体在自身免疫中作用的理解，也为开发针对FFA2的靶向治疗策略提供了理论依据，可能为延缓或预防T1D进展提供新的治疗思路。