原发性硬化性胆管炎与炎症性肠病的免疫激活模式比较分析：系统性综述揭示Th17/Treg失衡的核心机制

本综述系统比较了原发性硬化性胆管炎（PSC）与炎症性肠病（IBD）的免疫特征，揭示PSC患者存在独特的Th17上调和Treg下调模式，胆道与肝脏呈现区室化免疫激活，为开发靶向肠道-肝脏轴的新型治疗策略提供了关键免疫学依据。

　　

引言

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的慢性胆汁淤积性肝病，以肝内外胆管炎症和纤维化为特征，最终导致终末期肝病需肝移植治疗。该病与炎症性肠病（IBD）尤其是溃疡性结肠炎（UC）密切相关，约60-80%的PSC患者并发IBD，这种共病关系使得免疫学景观变得复杂。虽然IBD的免疫失调机制已有较多研究，但PSC的免疫病理机制数据仍然有限。现有研究表明自身抗体、肠道归巢T细胞和人白细胞抗原（HLA）易感性参与了PSC的胆管周围炎症和纤维化过程。

材料与方法

本研究遵循系统综述和荟萃分析（PRISMA）声明要求，前瞻性注册于PROSPERO（CRD42024596722）。检索了MEDLINE、Scopus、Cochrane Library和Embase等数据库截至2024年7月的文献，采用"雪球"法识别相关研究。纳入标准包括评估PSC患者（伴或不伴IBD）血液、外周血单核细胞（PBMCs）、血清、血浆、肝脏样本和胆汁中免疫细胞亚群和/或炎症介质变化的人体研究。数据提取包括人口统计学细节、临床数据和免疫数据，使用改良的3分制评分系统（最高20分）进行质量评估。

结果

选择结果

初筛获得6648篇文献，最终纳入23项研究，包含638例PSC患者（345例伴IBD）和557例非PSC非IBD对照。由于大多数研究未区分单纯PSC和PSC-IBD的免疫状态，故将这两组合并分析。质量评估平均得分12.04分（范围7-16分），9项研究样本量≤10例。

循环免疫细胞群

18项研究评估了系统性循环中的免疫细胞。研究发现PSC患者循环中CD4⁺ T细胞、Th17细胞、T滤泡辅助细胞（Tfh）、γδ T细胞和CCR6⁺ T细胞增加，而Th1细胞、调节性T细胞（Treg）和肠道归巢整合素β7⁺ T细胞减少。与IBD患者相比，PSC患者循环中Treg水平更低，γδ T细胞水平也较低。CCR6⁺细胞在UC患者中低于PSC患者。

循环细胞因子和趋化因子

10项研究提供了细胞因子数据。PSC患者显示IL-1β、IL-2、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-17A、IL-22、IFN-γ、TNF-α、CCL4、CCL11（嗜酸性粒细胞趋化因子-1）、CCL26（嗜酸性粒细胞趋化因子-3）、CXCL10（IP-10）、CXCL11以及可溶性因子CD14和CD23水平升高。与UC和CD患者相比，PSC患者IL-6、IL-10、TNF-α、IL-13、IL-22和CCL26水平略高，而IL-1β、IL-4、IL-12p70、IL-17A、CCL22、CCL24和CD40水平较低。

肝脏组织免疫细胞和细胞因子

6项研究专门调查了肝脏组织中的免疫细胞。PSC患者肝脏中细胞毒性CD8⁺ T细胞、巨噬细胞、CD28^- T细胞、Th17细胞、γδ T细胞、NK细胞和肠道归巢β7⁺ T细胞增加，细胞因子IL-1β、TNF-α和趋化因子CCL25水平升高。相反，CD3⁺细胞、CD4⁺细胞、B细胞以及细胞因子IL-10和IL-2减少。与IBD肠道组织相比，PSC肝脏中Th17细胞、IL-1β和TNF-α水平更高，而B细胞、IL-2和IL-10水平更低。

胆汁中的细胞因子

2项研究报告了胆汁中细胞因子的增加，包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、IFN-γ和IL-8。值得注意的是，肝脏中IL-2减少而胆汁中IL-10升高的对比现象，表明了PSC中区室化的免疫激活。

讨论

本系统综述揭示了PSC患者存在独特的免疫特征，与IBD患者相比，最显著的区别在于Treg功能下降和Th17反应增强。这种Th17/Treg失衡可能是PSC病理机制的核心。肝脏中IL-2减少和CD28^- T细胞增加进一步证实了免疫调节功能失调。

Th17细胞及其相关细胞因子IL-17和IL-22在急慢性肝病中均升高，表明其可能独立于肠道炎症而直接参与肝病进程。IL-17受体在肝组织中高表达，通过促进免疫细胞浸润、产生IL-6和纤维化标志物（如胶原、基质金属蛋白酶-9及其组织抑制剂）而推动慢性炎症和纤维化发展。肠道菌群改变可能通过激活肝内γδ T细胞产生IL-17而促使胆汁淤积性肝病发生。

IL-22在黏膜炎症中通过调节MHC II和促进上皮细胞增殖而发挥保护作用，在肝脏中通过激活JAK/STAT3和MAPK通路减轻炎症和纤维化。IL-22融合蛋白在非酒精性脂肪性肝炎模型中显示出治疗潜力，表明它可能是治疗PSC伴或不伴IBD的潜在抗炎治疗靶点。

其他炎性细胞因子如IL-8（CXCL8）和TNF-α也参与肝脏炎症过程。TNF-α通过激活MAPK和NFκB通路导致全身炎症，在肝脏中通过上调肝细胞源性IL-8和CXCL1招募中性粒细胞而促进疾病进展。胆汁和循环中IL-10升高以及循环中IL-22上调表明PSC患者存在旨在补偿肝脏炎症的抗炎机制，但这种平衡尚未足以控制疾病。

局限性

本研究存在一定局限性：患者人口统计学、实验方法和样本量存在差异；多数研究未区分单纯PSC和PSC-IBD的免疫特征；部分研究样本量小；纳入了一些低质量评分的研究。缺乏一致的免疫标志物检测使得无法进行荟萃分析，许多发现存在争议或仅来自单一研究。

结论与未来方向

本系统综述证实PSC的免疫反应具有器官特异性，肝脏组织与系统性循环中的免疫标志物存在明显差异。观察到的免疫失调与单纯IBD患者至少部分不同，特别是在Th17反应和免疫调节机制方面。这解释了为什么对IBD有效的生物疗法可能无法转化为对PSC的临床益处，表明替代治疗靶点（如肠道-肝脏免疫轴）可能有益于控制PSC的免疫激活和相关肝损伤。先进技术如转录组学可提供对肠道-肝脏轴内特定免疫细胞群的进一步见解，提供新的治疗靶点。这些方法还可识别预后生物标志物，促进早期和个性化的治疗干预。