氟苯基化作用能促使具有免疫激活功能的肽类将冷肿瘤转化为热肿瘤

《Materials Horizons》：Fluorobenzylation promotes immune-activating peptides to turn cold tumors into hot tumors

冷肿瘤免疫治疗转化机制及纳米递送系统研究。通过氟苯基化技术增强肽免疫原性，构建含FPRGD和FPPEG的纳米颗粒，实现高效肿瘤穿透、内源性释放及免疫激活标志物（CRT/ATP/HMGB1）显著提升，与抗PD-L1治疗协同显著增强抗肿瘤免疫应答。

　　

将免疫学上“冷”的肿瘤转化为适合免疫治疗的“热”病变仍然是一个核心挑战。在这里，我们引入了氟苯基化技术，作为一种序列依赖性的肽免疫原性增强方法，能够提高肽与细胞膜的相互作用和稳定性。在多种肽中，经过氟苯基化处理的候选分子FPP5（而非未经处理的对照组）显著增强了免疫细胞活化（ICD）的相关标志物（如CRT、ATP和HMGB1）的表达水平，其效果与天然肽相当，并且在体外实验中达到了与多柔比星相当的水平。为了实现递送，FPP5与FPRGD和FPPEG结合，形成了粒径约为150纳米的纳米颗粒，这些纳米颗粒在血清中稳定存在，且具有较低的细胞毒性（CAC约为10 μg/mL^?1），这使得它们在被细胞摄取后可以通过稀释作用触发在细胞内的解体并释放出具有生物活性的FPP5。FPP5在三维球体模型中的穿透能力得到了提升，而FPNP纳米颗粒通过多价结合和整合素介导的方式进一步改善了肿瘤内的运输效果。¹⁸标记的FPNP纳米颗粒能够进行正电子发射断层扫描（PET）追踪，证实了它们在肿瘤中的有效积累，这与长循环纳米载体的特性一致。在乳腺癌模型中，FPNP纳米颗粒增强了免疫细胞活化作用，增加了钙网蛋白的表达，并促进了CD8⁺ T细胞的浸润，同时与抗PD-L1治疗联合使用时能够引发强烈的抗肿瘤免疫反应。综上所述，这些数据揭示了一种连贯的机制：序列依赖性的氟苯基化处理、纳米颗粒的递送、细胞内的释放以及免疫细胞的激活，从而建立了一个可编程的平台，用于将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤并增强联合免疫治疗的效果。