CXCL16+肺泡巨噬细胞功能紊乱驱动COPD免疫代谢失衡：多组学因果机制与治疗新靶点

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）发病机制中关键分子驱动因素不明的科学问题，通过整合单细胞转录组（scRNA-seq）、孟德尔随机化（MR）和多组学分析，首次揭示CXCL16+肺泡巨噬细胞（AMs）通过MIF-CD74/CD44等通路调控免疫代谢稳态的因果机制，为COPD治疗提供新型靶向策略。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为全球主要致死性疾病，其发病与肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）功能紊乱密切相关，但关键分子机制尚未明确。通过人类肺组织单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析发现，COPD患者巨噬细胞比例显著增加，其中AMs细胞簇（0、1、5）呈现特异性富集。对1,283个AMs特异性基因进行双样本孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）分析显示，CXCL16在欧洲人群（逆方差加权法IVW OR=0.944, P=0.039）和东亚人群（加权中位数法Weighted median OR=0.858, P=0.008）中均与COPD风险存在稳健的负向因果关系。批量RNA测序（Bulk RNA-seq）进一步验证COPD肺组织中CXCL16表达下调。细胞通讯分析表明CXCL16⁺ AMs通过MIF-CD74/CD44等信号通路介导关键免疫细胞互作。研究最终证实CXCL16缺陷通过破坏免疫代谢稳态驱动COPD进展，这不仅揭示了AMs中CXCL16下调作为COPD新型因果机制，更为恢复巨噬细胞功能、阻断疾病进展提供了潜在治疗靶点。