癌症免疫治疗中检查点抑制剂联合疗法引发的免疫不良事件靶器官与IPEX综合征高度相似：调节性T细胞功能障碍的关键作用

本刊推荐：为探究癌症免疫治疗中检查点抑制剂(CPI)引发免疫相关不良事件(IRAE)的机制，研究人员通过系统文献回顾比较了CPI-IRAE、IPEX综合征患者和普通人群(GP)的自身免疫病(AID)靶器官分布特征。发现CPI-IRAE与IPEX（Foxp3基因突变致Treg缺陷）的器官靶向性高度重合（r=0.78, p=0.02），提示Treg功能障碍是IRAE的重要机制，为优化免疫治疗安全性提供了新视角。

　　

随着癌症免疫治疗的飞速发展，检查点抑制剂（CPI）——包括抗CTLA-4和抗PD-1单克隆抗体——已成为改善晚期癌症患者预后的重要手段。这类药物通过解除对效应T细胞的抑制，激活其对肿瘤细胞的攻击能力。然而，这种免疫系统的“松刹车”行为是一把双刃剑：在增强抗肿瘤免疫的同时，也可能误伤正常组织，导致免疫相关不良事件（IRAE）。尤其当联合使用CTLA-4与PD-1抑制剂时，高达86.8%的患者会出现不同严重程度的IRAE，表现为各种器官特异性的炎症。这就引出了一个核心问题：为什么免疫系统被非特异性激活后，会选择性地攻击某些特定的器官？其背后的机制是否与某些已知的免疫疾病相似？

为了回答这个问题，来自葡萄牙的研究团队Maria Francisca Moraes-Fontes、Jocelyne Demengeot和António Coutinho进行了一项巧妙的对比研究。他们注意到，免疫失调性多内分泌腺病肠病X连锁综合征（IPEX）患者——一种由Foxp3基因突变导致调节性T细胞（Treg）功能缺失或缺陷的罕见遗传病——其临床表现与CPI-IRAE有着直观的相似性。两者都呈现出多器官的自身免疫攻击。研究者由此提出假说：CPI治疗可能导致Treg的功能抑制或失活，而这正是IRAE病理生理学中的一个关键机制。他们的研究成果发表在《Journal of Clinical Immunology》上，为理解免疫治疗的安全性提供了新的证据。

本研究主要采用系统性文献回顾与荟萃分析的方法。研究人员检索了PubMed数据库从1998年1月至2024年5月的文献。对于CPI-IRAE组，他们汇总了针对CTLA-4和PD-1抑制剂的meta分析、系统评价和III期临床试验中报告的最高自身免疫事件发生率。对于普通人群（GP）和IPEX患者组，他们则检索了各种特定自身免疫病（如炎症性肠病、皮炎、甲状腺炎等）的最高报告患病率或频率。数据提取由两位作者独立完成，并通过相关性分析（Pearson相关）比较了CPI-IRAE与IPEX、以及CPI-IRAE与GP在靶器官分布频率上的相似性。

结果

自身免疫疾病谱的对比揭示显著差异与相似性

研究人员系统性地比较了三组人群（接受CPI治疗的癌症患者、IPEX患者和普通人群）中各种自身免疫病（AID）的发生频率。他们发现了一个极具启示性的模式：在普通人群中非常常见的系统性自身免疫病，如新发的干燥综合征（Sjogren's syndrome）、风湿性多肌痛（polymyalgia rheumatica）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）、多发性硬化（multiple sclerosis）和系统性硬化症（systemic sclerosis），在CPI-IRAE中极为罕见（仅有少量病例报告），在IPEX患者中则根本未被描述。相反，皮炎和甲状腺疾病虽然在普通人群中也很常见，但肠病、肝炎和肾上腺功能不全在CPI-IRAE和IPEX中的发生频率远高于普通人群。

CPI-IRAE与IPEX的靶器官分布高度相关

统计分析显示，CPI-IRAE的器官靶向模式与IPEX患者表现出强烈的正相关性（r=0.78, p=0.02），而与普通人群中自身免疫病的分布模式仅存在中度且无统计学意义的相关性（r=0.42, p=0.22）。这一结果强有力地表明，CPI引发的免疫攻击并非随机放大普通人群中已有的自身免疫倾向，而是遵循一种特定的、与Treg功能缺陷密切相关的模式。

讨论与结论

本研究的结果为理解CPI-IRAE的机制提供了关键线索。如果CPI的作用仅仅是普遍地“增强自身免疫”，那么其引发的IRAE谱理应与普通人群中的自身免疫病患病率分布相似。但事实恰恰相反，IRAE的靶器官选择性与IPEX综合征——一种明确的Treg功能缺陷疾病——表现出高度一致性。这强烈提示，CPI治疗可能导致Treg的功能性抑制或失活，这是IRAE病理生理学中一个合理的贡献机制。

两者之间存在的一些细微差异也支持这一论断。例如，1型糖尿病（T1DM）在IPEX患者中常见，但在CPI-IRAE中却很少报道。研究者指出，IPEX患者中那些携带Foxp3 hypomorphic（ hypomorphic mutation，亚等位基因突变，导致基因功能部分丧失）突变的个体也往往不罹患T1DM，这表明可能只需要部分Treg功能就足以维持胰腺胰岛细胞的免疫稳态。而CPI对Treg的抑制可能尚未达到引发T1DM的完全缺失阈值。

该研究也存在一些局限性，包括未区分IRAE的严重等级、不同研究间病例定义的差异、自身免疫病流行病学数据的稀缺性，以及比较对象（成年癌症患者与IPEX儿科患者）的年龄差异等。尽管如此，这项研究的核心优势在于其视角的独特性：接受癌症免疫治疗的患者群体成为了一个前所未有的“人类模型”，用于探索自身免疫病靶器官选择性的决定因素这一免疫学基础问题。

随着癌症发病率的持续上升，将有数百万患者有资格接受免疫治疗。这项研究强调，是时候系统性地在数千项正在进行的CPI临床试验中收集更完整的免疫学信息，以深入探究自身免疫病的发生机制。该发现不仅深化了对免疫治疗副作用的理解，也为未来开发更具针对性、更安全的免疫疗法提供了重要的理论依据。最终，对IRAE机制的洞察或许也能反哺我们对天然自身免疫病发病机理的认识，实现真正的转化医学价值。