先天性角化不良：超越“三联征”，探究更深层次的病因

《International Journal of Dermatology and Venereology》：Dyskeratosis Congenita: Beyond the Triad and Beyond the Cause

该病例表现为进行性掌跖角化不良、皮肤网状色素异常、口腔白斑及全血细胞减少等典型及非典型特征，但基因检测未发现已知致病突变，提示可能存在未识别基因。讨论指出需多学科管理，包括遗传咨询和定期监测并发症。

　　本研究报道了一例罕见的遗传性疾病——先天性掌跖角化症（Dyskeratosis Congenita, DC）的典型病例。该病例表现出DC的三个经典临床特征：指甲异常、皮肤色素异常以及口腔白斑病，同时还伴有全血细胞减少（pancytopenia）、骨质疏松（osteopenia）和流泪过多（epiphora）。值得注意的是，尽管患者符合DC的临床诊断标准，但通过临床外显子组测序并未检测到已知与DC相关的19个基因中的致病性突变。

先天性掌跖角化症是一种影响人体端粒维持的遗传性疾病，其特征是由于端粒酶复合体相关基因的突变导致端粒长度缩短，从而引发一系列临床表现。通常，DC的临床表现包括指甲的异常（如指甲变形、脆裂或缺失）、皮肤出现色素减退和色素沉着的斑块，以及口腔黏膜的白色病变（即口腔白斑病）。这些症状可能在儿童早期就显现，随后可能伴随其他系统性并发症，如骨髓衰竭、癌症风险增加、肺纤维化、肝硬化、免疫缺陷等。此外，患者还可能出现眼部异常（如流泪过多）、牙齿过早脱落、肠病、心脏疾病等。

本病例中，患者为一名20岁的男性，其父母为表亲，这增加了他患有隐性遗传病的可能性。然而，尽管父母在体检中未表现出DC的症状，且基因检测未能发现与DC相关的致病性突变，患者仍表现出DC的典型症状。这提示我们，目前已知的DC相关基因可能无法完全解释所有病例，可能还有尚未被识别的基因参与该疾病的发病机制。

患者的皮肤表现出色素减退和色素沉着的网状模式，主要分布在颈部和上胸部，面部相对不受影响。指甲出现变形、脆裂和缺失，手掌也出现了轻微的皱纹和色素减退斑。口腔检查发现舌部和颊黏膜上有白色不可擦除的覆盖物，提示口腔白斑病的存在。患者还存在流泪过多的现象，经眼科检查确诊为泪小管狭窄，这可能是由于泪道系统发育异常或功能障碍所致。此外，患者有骨质疏松的表现，但血钙、血磷和维生素D水平正常，说明其骨质疏松可能与端粒长度缩短有关，而非单纯的代谢异常。

尽管未检测到已知的DC相关基因的致病性突变，但基于临床表现，医生仍将其诊断为DC。这种情况在遗传病研究中并不罕见，尤其是当基因检测技术尚未覆盖所有可能的致病基因时。因此，本病例的发现对进一步探索DC的遗传基础具有重要意义，提示可能还有其他尚未被识别的基因参与该疾病的发病过程。

DC的遗传模式复杂，根据不同的致病基因，其遗传方式可以是X染色体隐性、常染色体显性或常染色体隐性。例如，与X染色体隐性遗传相关的基因包括DKC1，而常染色体显性遗传则涉及如TERC、TINF2等基因。常染色体隐性遗传则与CTC1、NHP2等基因相关。本病例中的患者为表亲生育，这种情况下常染色体隐性遗传的可能性较高。然而，由于经济原因，未能对父母进行进一步的基因检测，因此无法明确该家族是否存在特定的隐性突变。

在DC的诊断过程中，除了临床表现外，基因检测和端粒长度测定也非常重要。端粒长度测定可以通过流式细胞术结合荧光原位杂交（Flow Cytometry Fluorescence In Situ Hybridization, FISH）进行，该方法能够直接评估细胞端粒的长度，从而辅助诊断。然而，在本病例中，由于未进行此项检测，因此无法排除端粒长度缩短的可能性，这也是本研究的一个局限性。

DC的治疗通常需要多学科团队的协作，包括遗传学、血液学、眼科、皮肤科和营养学等领域的专家。由于该疾病可能伴随严重的并发症，如骨髓衰竭和癌症，因此患者需要定期接受血液学检查，以监测血细胞计数的变化。此外，患者还需要接受癌症筛查，以早期发现和处理可能的恶性病变。对于皮肤和指甲的异常，建议使用防晒霜和保湿剂进行护理，以减少紫外线对皮肤的伤害和改善皮肤干燥。对于流泪过多的情况，可以考虑进行泪小管成形术，以恢复正常的泪液引流功能。骨质疏松的治疗则包括补充钙和维生素D，以及进行适量的运动，以增强骨骼密度和改善骨质状况。

由于DC是一种罕见病，且其遗传模式多样，因此对于疑似病例的诊断和治疗需要谨慎。尽管目前已有19个已知的DC相关基因，但仍有约30%的患者无法通过基因检测明确诊断。这提示我们，除了已知的基因外，可能还有其他尚未被发现的基因与DC相关。因此，进一步的遗传研究对于全面理解DC的发病机制至关重要。

在本病例中，患者并未表现出严重的骨髓衰竭症状，因此医生建议他定期随访，而不是立即进行骨髓移植或其他侵入性治疗。这种处理方式在DC患者中较为常见，因为部分患者可能在疾病早期尚未出现严重的血液系统症状，但随着时间推移，病情可能会逐渐加重。因此，定期的血液学检查和影像学评估对于监测病情变化和及时干预非常重要。

此外，DC患者可能面临较高的癌症风险，尤其是血液系统癌症和头颈部癌症。因此，除了常规的血液学检查外，还需要进行癌症筛查，包括影像学检查（如CT、MRI）和肿瘤标志物检测等。这些筛查有助于早期发现可能的恶性病变，从而提高治疗的成功率和患者的生存率。

在管理DC患者时，遗传咨询同样不可或缺。由于DC具有遗传性，因此对患者的家庭成员进行遗传风险评估和基因检测，有助于早期识别潜在的携带者，并采取相应的预防措施。特别是对于那些可能成为造血干细胞移植供体的家族成员，进行端粒长度测定或基因检测尤为重要，以确保供体的端粒长度正常，避免因供体端粒过短而导致移植失败或并发症。

本病例的发现也提醒我们，即使在基因检测技术高度发达的今天，某些罕见疾病的诊断仍可能受到技术限制。因此，临床医生在面对疑似病例时，除了依赖基因检测外，还应结合详细的临床表现、家族史和影像学检查等综合手段进行诊断。此外，对于那些无法通过基因检测明确诊断的患者，应进一步探索其他可能的致病机制，包括表观遗传因素、环境因素以及尚未被识别的基因。

总的来说，先天性掌跖角化症是一种复杂的遗传性疾病，其临床表现多样，且遗传模式多样。尽管目前已有19个已知的DC相关基因，但仍有部分患者无法通过基因检测明确诊断，这提示我们仍需进一步研究以揭示该疾病的全部遗传基础。对于DC患者，多学科的综合管理至关重要，包括定期的血液学检查、癌症筛查、皮肤和指甲护理、眼科治疗以及营养支持等。同时，遗传咨询和家庭成员的筛查也是不可或缺的环节，有助于疾病的早期识别和干预。