Pembrolizumab诱导的侵蚀性苔藓样反应在一名转移性肺腺癌患者中的病例报告

《International Journal of Dermatology and Venereology》：Pembrolizumab-Induced Erosive Lichenoid Reaction in a Patient With Metastatic Lung Adenocarcinoma: A Case Report

患者在使用PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗转移性肺癌过程中出现口腔黏膜苔藓样不良反应，经病理和免疫荧光检查确诊，停药并联合局部及全身激素治疗1个月后症状缓解，免疫治疗恢复。此罕见病例提示临床需关注口腔免疫相关不良反应，及时干预可维持治疗并改善生活质量。

　　

摘要通俗语言总结

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引言：

由免疫检查点抑制剂引起的免疫相关不良事件相当常见。皮肤苔藓样免疫相关不良事件是其中最频繁的类型之一。然而，口腔苔藓样不良反应极为罕见。

本文描述了一名患者，他因转移性肺癌接受帕博利珠单抗治疗，随后出现了由免疫疗法引起的口腔苔藓样反应。

病例介绍：

一名87岁的男性患者因转移性肺腺癌接受帕博利珠单抗治疗，出现了多灶性口腔黏膜糜烂，并伴有多个小的、不规则的角化过度区域。组织病理学检查显示上皮坏死以及真皮上层存在密集的淋巴细胞和组织细胞炎症浸润带。直接免疫荧光检测对IgG和C3均为阴性。最终诊断为免疫疗法引起的口腔黏膜苔藓样反应。停用帕博利珠单抗治疗后，开始使用局部和全身性类固醇治疗。一个月后，药物相关毒性症状有所缓解，免疫疗法得以重新开始。

讨论：

迄今为止，仅有一例帕博利珠单抗引起的口腔黏膜苔藓扁平苔藓的报道。先前报道的由药物引起的苔藓样皮疹主要局限于皮肤。临床上，苔藓样糜烂性病变的主要鉴别诊断是水疱性免疫相关疾病。在本病例中，组织病理学检查结合直接免疫荧光和酶联免疫吸附试验的阴性结果，确诊为苔藓样药物反应。

结论：

临床医生应关注口腔黏膜的苔藓样病变，因为相关疼痛和进食困难可能严重影响治疗依从性。及时处理口腔药物相关反应可避免中断免疫疗法，并提高患者的生活质量。

通俗语言总结：本案例研究强调了帕博利珠单抗（一种用于治疗转移性肺癌的免疫检查点抑制剂）的罕见副作用。一名87岁男性患者出现了疼痛性的口腔苔藓样病变，这种情况在该药物的使用中并不常见。组织学分析证实了诊断，排除了其他免疫相关疾病。治疗措施包括暂停帕博利珠单抗使用并使用类固醇，症状在一个月内得到改善，随后免疫疗法得以恢复。该病例强调了识别口腔苔藓样反应的重要性，因为这些反应会影响进食和治疗依从性，及时干预有助于维持治疗并提高患者生活质量。

引言

由免疫检查点抑制剂引起的免疫相关不良事件（IrAEs）相当常见，其中皮肤苔藓样IrAE是最常见的类型之一。^1-2然而，口腔苔藓样不良反应极为罕见。本文描述了一名患者，他因转移性肺癌接受帕博利珠单抗治疗，随后出现了由免疫疗法引起的口腔黏膜苔藓样反应。

病例报告

一名87岁的男性患者因转移性肺腺癌（根据AJCC 2018分期为IVa期）接受帕博利珠单抗治疗8个月后，出现多灶性口腔黏膜糜烂。患者既往无其他相关疾病史和同时使用的药物史。

口腔检查发现白色条纹状病变，主要位于颊黏膜、腭部和嘴唇内侧。此外，还存在糜烂和萎缩性改变，伴有多个小的、不规则的角化过度区域（图1A）。症状在最近两周内逐渐加重，影响了进食。患者自开始帕博利珠单抗治疗以来一直有味觉异常、口干和疼痛。未观察到皮肤、眼睛、外阴黏膜或指甲的反应。

图1：

接受抗PD-1抗体（帕博利珠单抗）治疗的转移性肺腺癌患者在接受（A）和（B）类固醇治疗前的口腔苔藓样反应临床表现。

组织病理学检查显示上皮坏死以及真皮上层存在密集的淋巴细胞和组织细胞炎症浸润带。我们对黏膜活检标本进行了直接免疫荧光检测，排除了自身免疫性水疱性疾病，结果对IgG和C3均为阴性。此外，酶联免疫吸附试验对抗-desmoglein-1抗体、抗-desmoglein-3抗体和抗-BP180抗体也均为阴性。耳鼻喉科评估排除了肝炎C和B病毒感染。根据NCCN免疫疗法相关毒性管理指南，停用了帕博利珠单抗治疗，并开始使用局部和全身性类固醇（0.05%丙酸氯倍他索软膏和1 mg/kg·d的泼尼松）。一个月后，药物相关毒性症状缓解（图1B），免疫疗法重新开始。在苔藓样药物反应后的8个月随访中，患者仍在接受帕博利珠单抗治疗，并出现了两次复发，但均能耐受局部类固醇治疗。

患者知情同意书

患者已书面同意其病例的发表，包括图像和其他疾病细节。

讨论

迄今为止，仅有一例帕博利珠单抗引起的口腔黏膜苔藓扁平苔藓的报道。³先前报道的苔藓样皮疹主要局限于皮肤。^{4-5针对这一疾病的发病机制提出了多种假设，1最新研究表明，阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）通路可显著增加口腔苔藓扁平苔藓患者的 peripheral blood T 淋巴细胞增殖，表明PD-1在调节自身反应性 T 细胞介导的免疫反应中起重要作用。6-7患者的用药史排除了其他药物引起的苔藓样反应。}

临床上，苔藓样糜烂性病变的主要鉴别诊断是水疱性免疫相关疾病。在本病例中这一点尤为重要，因为苔藓样皮炎和水疱性皮炎均属于免疫相关不良事件。组织病理学检查结合直接免疫荧光和酶联免疫吸附试验的阴性结果，确诊为苔藓样药物反应。值得注意的是，接受抗PD-1抗体治疗的患者可能表现出抗-BP180自身抗体的阳性，但并无免疫性水疱反应。这种阳性的一个可能解释是BP180不仅表达在基底膜区，还表达在非小细胞肺癌或黑色素瘤细胞表面。然而，免疫疗法引起的苔藓样反应的发病率尚不明确，需要进一步研究更多类似病例以提高诊断准确性。

总之，在免疫疗法期间应始终注意苔藓样反应的发生，临床医生应关注口腔黏膜的苔藓样病变，因为相关疼痛和进食困难可能严重影响治疗依从性。及时处理口腔药物相关反应可避免中断免疫疗法，并提高患者的生活质量。提高临床医生的认识有助于早期识别和适当管理这一罕见情况。