综述：表皮通透性屏障功能与免疫功能的共同调控：一项叙述性综述

《International Journal of Dermatology and Venereology》：Co-Regulation of Epidermal Permeability Barrier Function and Immune Function: A Narrative Review

表皮屏障与免疫功能相互调节，屏障破坏引发IL-1α、TNF-α、IL-6等炎症因子释放，激活免疫细胞并加剧炎症；反之，炎症抑制屏障相关蛋白表达及脂质合成，如IL-4、IL-22和组胺。Toll样受体2和肥大细胞通过增强脂质合成和紧密连接维持屏障。临床需平衡免疫抑制与屏障修复，尤其在湿疹、银屑病治疗中。

　　皮肤是人体最大的器官，承担着防御外部环境刺激的重要角色。其结构和功能复杂，形成了多层屏障，包括微生物屏障、免疫屏障和渗透屏障等。其中，表皮渗透屏障主要位于角质层，对维持皮肤健康具有关键作用。表皮渗透屏障的形成依赖于角质形成细胞的功能，而角质形成细胞的功能又受到多种内部和外部因素的影响，这些因素可能直接或间接地改变表皮渗透屏障的完整性。因此，表皮渗透屏障与免疫系统的相互作用是一个值得关注的领域，尤其是在皮肤疾病的发生和治疗中。

表皮渗透屏障的功能主要由角质层中的脂质混合物（如胆固醇、脂肪酸和神经酰胺）以及分化标志物相关蛋白（如角蛋白1（filaggrin）、层粘连蛋白（loricrin）和角蛋白（involucrin））共同维持。这些成分通过形成细胞间的膜双层结构，确保皮肤的屏障功能正常运作。然而，当表皮渗透屏障受到破坏时，如由于物理性摩擦、化学刺激或感染等，会引发一系列炎症反应，包括红斑、组织水肿和免疫细胞的浸润。这种屏障功能的破坏不仅导致皮肤的自我修复能力下降，还可能进一步加剧免疫系统的反应，形成一个恶性循环。

研究表明，某些细胞因子和免疫细胞在维持和修复表皮渗透屏障方面具有积极作用。例如，当表皮渗透屏障受到急性破坏时，如通过胶带剥离或外用丙酮处理，IL-1α、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达水平会显著上升，这有助于加快屏障的修复过程。此外，肥大细胞和Toll样受体2（TLR2）在屏障形成过程中也起着至关重要的作用。然而，其他细胞因子如IL-4、IL-22和组胺则会对屏障功能产生负面影响，降低其完整性并促进炎症反应。

这种屏障与免疫系统的相互作用不仅限于局部反应，还可能引发全身性的炎症。例如，屏障功能的损害会导致更多的病原体和过敏原渗透到皮肤深层，从而激活免疫细胞，引发更广泛的炎症反应。与此同时，免疫细胞的激活也会反过来影响屏障功能，促进脂质合成和分化标志物相关蛋白的表达，有助于屏障的修复。因此，表皮渗透屏障与免疫系统的相互调节机制在皮肤健康和疾病中具有重要意义。

在胎儿发育阶段，表皮渗透屏障的形成同样受到细胞因子的影响。研究发现，IL-6、IL-1α、IL-1β和TNF-α等细胞因子在胎儿皮肤中能够促进屏障的成熟。这些细胞因子通过增加分化标志物相关蛋白的表达以及促进膜双层结构的形成，加速了屏障的发育过程。然而，某些细胞因子如干扰素-γ和IL-18则未能显著促进胎儿皮肤的屏障形成。这表明，不同阶段的皮肤对细胞因子的反应可能有所不同，这可能与皮肤发育过程中的生理变化有关。

除了细胞因子，Toll样受体（TLRs）也在表皮渗透屏障的调控中发挥重要作用。TLR2在角质形成细胞中被激活后，能够显著提升紧密连接蛋白（如claudin-1、claudin-23、occludin和zonula occludens 1）的表达，同时减少物质通过紧密连接层的渗透，增强屏障的完整性。类似地，TLR3的激活也能促进脂质合成酶和脂质转运蛋白的表达，从而增加层板体的生成，这些结构对于将脂质输送到角质层至关重要。此外，肥大细胞作为免疫系统的重要组成部分，其释放的组胺、细胞因子和趋化因子在屏障功能的调节中也扮演了关键角色。尽管肥大细胞的激活可能加剧炎症反应，但在某些情况下，它们也能促进屏障的修复，尤其是在屏障受损后，肥大细胞的活动有助于维持皮肤的稳定状态。

然而，一些炎症因子和免疫反应也可能对表皮渗透屏障产生不利影响。例如，在炎症性皮肤病如特应性皮炎和银屑病中，表皮渗透屏障常表现出功能缺陷，且其严重程度与疾病的发展密切相关。这种缺陷可能源于某些细胞因子如IL-4、IL-13和IL-22对脂质合成和分化标志物相关蛋白表达的抑制作用。这些细胞因子会减少神经酰胺和脂肪酸的生成，同时降低filaggrin、loricrin和involucrin的表达水平，从而削弱屏障的结构完整性。此外，炎症还可能通过下调紧密连接蛋白的表达，进一步破坏屏障功能。例如，IL-17和干扰素-γ的共同作用会显著减少claudin-1和claudin-4的表达，导致皮肤屏障通透性增加，使有害物质更容易进入皮肤深层。

另一个影响屏障功能的重要因素是角质层的pH值。研究表明，酸性环境（pH约为5.5）能够促进屏障的修复，而中性或碱性环境则可能延缓这一过程。这是因为某些关键酶（如分泌型磷脂酶A2、酸性鞘磷脂酶和β-葡萄糖脑苷酶）的活性在酸性条件下最佳，而这些酶在屏障形成和修复过程中起着重要作用。当这些酶的活性受到抑制时，表皮渗透屏障的功能就会受到影响，导致屏障修复过程受阻。此外，某些炎症因子如IL-4和IL-13的释放会导致角质层pH值升高，从而进一步削弱屏障功能。

值得注意的是，尽管炎症可能破坏表皮渗透屏障，但某些炎症因子和免疫细胞在维持屏障功能方面也具有积极作用。例如，IL-1α和TNF-α的局部应用能够促进屏障的修复，这在老化皮肤和免疫抑制治疗后的皮肤中尤为明显。然而，过度使用免疫抑制剂如糖皮质激素和钙调神经素抑制剂可能会损害表皮渗透屏障，因此在使用这些药物时，需要考虑如何同时维持屏障功能。例如，某些细胞因子如IL-1α可以部分抵消免疫抑制剂对屏障功能的负面影响，这提示我们，在治疗某些免疫相关疾病时，可能需要结合屏障修复策略，以防止屏障功能的进一步损害。

此外，表皮渗透屏障功能的异常还可能影响皮肤的抗菌能力。当屏障受损时，皮肤更容易受到细菌感染，而这些感染又会进一步加剧炎症反应，形成一个恶性循环。因此，修复和维持表皮渗透屏障功能对于预防和治疗感染性皮肤病具有重要意义。同时，表皮渗透屏障的完整性也与皮肤的屏障修复能力密切相关，某些治疗手段如保湿剂和屏障修复剂已被广泛应用于改善皮肤屏障功能，减少炎症反应和感染风险。

在临床实践中，表皮渗透屏障与免疫系统的相互作用已被用于指导皮肤病的治疗策略。例如，对于特应性皮炎等与屏障功能缺陷相关的疾病，医生可能会采取措施增强屏障功能，如使用含有神经酰胺的护肤品或进行物理性屏障修复。同时，针对免疫反应过度的情况，如银屑病或湿疹，可能需要调节免疫系统的活性，以减少炎症对屏障的破坏。然而，这种调节需要谨慎，因为某些免疫因子可能对屏障修复具有促进作用，而另一些则可能加剧屏障损伤。

总体而言，表皮渗透屏障与免疫系统的相互作用是一个复杂的动态过程。屏障功能的破坏不仅会引发局部炎症，还可能影响全身免疫状态，进而导致其他系统性疾病的发生。因此，深入研究这一相互作用机制，不仅有助于理解皮肤疾病的发生发展，也为开发新的治疗方法提供了理论依据。未来的研究应进一步探讨这种相互作用在非皮肤组织中的表现，以及如何在临床实践中更好地平衡免疫调节与屏障修复，以实现更有效的治疗效果。