基于基因组语言模型的病毒适应性预测通用智能框架

《Research》：General Intelligence Framework to Predict Virus Adaptation Based on a Genome Language Model

病毒宿主适应性预测框架GIVAL及vBERT嵌入模型研究。GIVAL通过BLAST+智能匹配病毒蛋白序列，利用vBERT基于HMM分词的嵌入模型进行多粒度特征提取，结合半监督学习优化标签，构建动态卷积网络预测宿主适应风险。实验表明，该框架在流感病毒（H3N8/H5N1）、冠状病毒及猴痘病毒中均表现出色，成功预测了跨物种传播高风险突变和宿主适应性转变趋势，为传染病预警提供新工具。

　　病毒的适应性预测是评估其可能引发人类大流行风险的重要手段。近年来，随着生物技术和计算生物学的发展，越来越多的研究开始关注如何通过病毒的基因组信息预测其适应性。然而，传统的预测方法在面对缺乏标签的数据或不完整的输入序列时存在显著的局限性。本文提出了一种基于语言模型嵌入的半监督通用智能框架（GIVAL），该框架能够预测病毒的适应性，为病毒基因型到表型的预测提供了一种新思路。

### 病毒适应性预测的重要性

大多数人类病毒大流行都是由动物起源的病毒在人类中适应引起的。例如，流感病毒、冠状病毒、猴痘病毒等都曾从动物传播到人类并引发大规模的疫情。然而，病毒的适应性往往涉及复杂的基因型与表型之间的关系，这使得预测变得困难。传统的分子生物学方法如反向遗传学和分子病毒学研究虽然可以揭示病毒适应性，但过程耗时且成本高昂。因此，发展一种基于基因序列的智能预测方法，有助于快速评估病毒的适应性风险，为公共卫生决策提供支持。

### GIVAL框架的构建与优化

为了克服传统方法的不足，研究人员开发了一种基于语言模型嵌入的病毒适应性预测框架，称为GIVAL。该框架的核心是病毒双向编码器表示（vBERT），它通过隐藏马尔可夫模型（HMM）对病毒蛋白序列进行上下文化处理，从而更准确地捕捉序列中的语义信息。与现有的预训练模型如DNABERT-2、proteinBERT、ESM-2、Transformer和Word2Vec相比，vBERT在区分不同粒度的标签（如血清型和单个表型改变突变）方面表现更优。

在构建vBERT的过程中，研究人员对HMM分词器进行了优化，以确保其能够更准确地识别病毒蛋白序列中的关键特征。HMM分词器的参数优化不仅提高了模型的鲁棒性，还确保了不同病毒家族的序列在嵌入后保持较高的相似性。通过比较真实数据集与虚拟数据集，研究人员验证了vBERT在保持遗传多样性的同时，能够准确识别不同序列类型。

### GIVAL的性能评估

为了验证GIVAL的性能，研究人员使用了多个病毒蛋白序列数据集进行测试。其中包括流感病毒的血凝素（HA）区域、冠状病毒的刺突蛋白（Spike）受体结合域（RBD）以及猴痘病毒的多个蛋白。通过使用t-SNE和PCA等降维技术，研究人员发现vBERT在多个数据集上均表现出较高的聚类性能，其在分类指标如Silhouette、Calinski-Harabasz（CH）、Davies-Bouldin（DBI）、Adjusted Rand Index（ARI）和Normalized Mutual Information（NMI）上均优于其他预训练模型。

此外，GIVAL还通过半监督学习方法，利用数据聚类优化标签，并结合训练数据中的原始标签进行统计推断，从而提高了模型的鲁棒性和预测准确性。这种方法特别适用于标签不足的数据集，能够有效应对传统监督学习模型在标签缺失或不完整时的性能下降问题。

### GIVAL的应用案例

在流感病毒的案例中，GIVAL成功预测了马流感病毒H3N8和牛流感病毒H5N1的高适应性风险。通过分析H3N8和H5N1的氨基酸分布和突变，研究人员发现这些病毒在某些关键位点的突变显著影响其对人类宿主的适应性。例如，H3N8病毒在某些关键位点的突变使其更倾向于与人类受体结合，从而提高了其在人类中的传播能力。

在冠状病毒的案例中，GIVAL预测了某些MERS-CoV样病毒变异体可能从MERS-CoV受体转向SARS-CoV-2受体，表明这些病毒在人类中的适应性可能发生改变。这一预测与实际的病毒进化趋势相符，进一步验证了GIVAL的有效性。

在猴痘病毒的案例中，GIVAL通过分析多个病毒蛋白，预测了猴痘病毒的适应性从类型I向类型II的转变。这种转变可能与病毒的传播能力和致病性有关，尤其是在2022年之后，猴痘病毒在多个地区表现出更高的传播风险。通过统计分析，研究人员发现这些病毒在某些关键位点的突变可能增强了其在人类中的适应性。

### GIVAL的局限性与未来方向

尽管GIVAL在多个病毒适应性预测任务中表现出色，但仍存在一些局限性。例如，病毒样本的不平衡性可能导致某些病毒类型的预测效果不佳。此外，部分病毒样本的标签可能不准确，影响模型的训练和预测性能。因此，未来的研究可以进一步优化数据采样方法，确保不同病毒类型的样本数量平衡，同时提高标签的准确性。

此外，GIVAL的半监督学习方法虽然在标签不足的情况下表现出色，但仍然需要更多的数据支持。因此，研究人员建议在实际应用中，结合实验验证和数据增强技术，进一步提高模型的预测能力。同时，GIVAL的框架可以扩展到其他病毒蛋白的适应性预测任务中，为病毒基因型到表型的预测提供更广泛的应用场景。

### 结论

GIVAL框架通过结合语言模型嵌入和半监督学习，提供了一种新的病毒适应性预测方法。该方法不仅提高了预测的准确性，还增强了模型对标签不足数据的鲁棒性。在实际应用中，GIVAL能够有效预测流感病毒、冠状病毒和猴痘病毒的适应性，为公共卫生决策提供科学依据。未来的研究可以进一步优化数据采样和标签处理，使GIVAL在更广泛的病毒适应性预测任务中发挥更大的作用。