Tau蛋白磷酸化电荷调控BIN1结合偏好性：n-Src/远端环取代RT-Src环的分子机制

本研究针对阿尔茨海默病相关Tau蛋白的脯氨酸富集区（PRR）与BIN1-SH3结构域的结合机制，通过大规模全原子分子动力学（MD）模拟（>60 μs），揭示磷酸化修饰通过削弱盐桥（如R221）及改变结合环偏好性（偏向n-Src/远端环而非RT-Src环）调控复合物稳定性，为靶向治疗提供新思路。

　　

在Tau蛋白无序缠结区域内，存在一个脯氨酸富集区（Proline-Rich Region, PRR），该区域可被阿尔茨海默病遗传风险因子BIN1的SH3结构域特异性靶向，这一相互作用可能为疾病机制理解和治疗策略开发提供关键线索。Tau蛋白的过度磷酸化会显著破坏其与BIN1的复合物形成，因此成为预防或治疗干预的重要靶标。本研究整合了超过60微秒（μs）的全原子分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟数据，聚焦于Tau(210-240)片段（该片段涵盖PRR中P2亚结构域的主要部分），通过对比实验核磁共振（NMR）化学位移与自旋-自旋耦合数据，系统评估了多种力场、磷酸化修饰及其他化学修饰对构象的影响。进一步地，研究团队对结合复合物进行了MMGBSA结合能计算与计算丙氨酸扫描（computational alanine scanning），以精确定位参与结合的关键残基，并阐明磷酸基团引入所导致的相互作用破坏。结果表明：磷酸化带来的额外电荷使Tau中带正电残基（如R221）与BIN1中带负电残基之间的盐桥形成减少高达32%，且Tau（尤其其后半段）显著倾向于与BIN1的n-Src环和远端环（distal loop）接触，而非RT-Src环中的残基。