韩国≥50岁成人接种带状疱疹疫苗的公共卫生影响与相关成本预测模型研究

本综述基于ZOster ecoNomic Analysis (ZONA)模型，首次评估了韩国≥50岁人群接种重组带状疱疹疫苗(RZV)与减毒活疫苗(ZVL)的公共卫生影响。研究显示：在70%覆盖率下，RZV可避免367万例HZ和37万例PHN，医疗成本节省1399亿韩元；ZVL避免101万例HZ和11万例PHN。RZV预防效果显著优于ZVL，尤其对50-54岁人群效益最大。结果为韩国带状疱疹防控策略提供了关键循证依据。

　　

引言

带状疱疹(Herpes zoster, HZ)是由水痘-带状疱疹病毒在背根神经节中再激活引起的疾病，特征为疼痛性水疱皮疹。约30%的HZ患者会发展为带状疱疹后神经痛(Postherpetic neuralgia, PHN)，疼痛可持续数年，其他并发症包括眼科、神经学和皮肤问题，可能导致永久性功能损伤。HZ相关并发症会严重影响患者的生理、心理、社会福祉和整体生活质量，并干扰工作能力。在严重情况下，HZ可能导致住院治疗。

全球HZ负担沉重，约三分之一的人一生中可能患上HZ。在多种潜在影响因素中，高龄和免疫功能低下是HZ及其并发症最明确的风险因素，高龄也与HZ相关住院风险增加相关。在韩国，约60%的HZ病例发生在50岁及以上人群中。考虑到人口快速老龄化，与HZ相关的医疗和经济负担预计将增加。健康保险审查与评估院(HIRA)数据显示，2010年至2023年接受HZ治疗的患者数量持续上升（从483,533人增至757,539人，增长57%），医疗费用不断攀升，尤其在老年人群中。

虽然HZ可用抗病毒药物治疗，但这些选择有限且需在皮疹出现72小时内使用。由于HZ初始症状非特异性或患者对该疾病负担认知度低，及时用药可能存在困难，导致就医和处方获取延迟。即使及时进行抗病毒治疗以减轻HZ相关疼痛，也没有足够证据表明其能降低PHN等并发症的发生率。因此，需要采取预防性接种策略来减少HZ及其并发症的负担。目前在韩国有两种HZ疫苗可用：重组带状疱疹疫苗(Recombinant zoster vaccine, RZV)和带状疱疹减毒活疫苗(Zoster vaccine live, ZVL)。ZVL自2012年起用于≥50岁成年人，但免疫功能低下(Immunocompromised, IC)个体禁忌使用。RZV于2022年在韩国推出，优先建议用于≥50岁成年人和≥18岁IC成年人。

方法

本研究使用全球开发和验证的ZOster ecoNomic Analysis (ZONA)模型模拟HZ疫苗接种结果，这是一个在Microsoft Excel中开发的静态多队列马尔可夫模型。本研究通过修改关键模型输入和假设，将全球ZONA模型调整为韩国背景，并通过更新关键模型输入进行相关情景和敏感性分析。除疫苗效力外，参数均来源于韩国特定数据。

基础分析人群定义为韩国2025年预计≥50岁成年人人口，进一步分为50-54、55-59、60-64、65-69、70-79和≥80岁不同年龄队列。模型评估三种疫苗接种策略：（1）不接种疫苗，（2）接种RZV（两剂疫苗），（3）接种ZVL（单剂疫苗）。对于RZV和ZVL策略，整个人群在模型开始时接种疫苗。疫苗接种干预措施进行两两比较：RZV与不接种疫苗、ZVL与不接种疫苗、以及RZV与ZVL。在每个干预措施中，根据假设的疫苗覆盖率，个体可以完全合规接种或未接种。成本考虑包括直接HZ相关医疗成本和HZ相关间接成本（生产力损失）。重点在于接种后的影响，因此未包含疫苗接种成本（如疫苗费用、接种临床咨询、接种医疗预约的生产力损失）。

模型输入分为四类：人口统计学、流行病学、疫苗参数和成本。为提供当前模型的韩国特定流行病学和成本输入，我们对HIRA数据库的索赔数据进行了回顾性分析（2019年8月至2023年7月）。韩国实行单一支付医疗体系，全体人口参保，所有可报销索赔均系统记录在HIRA数据库中。因此，用于告知模型输入的索赔数据有效代表了整个韩国人口，包括≥50岁的疫苗适用人群。

人口规模和高死亡率模型输入来自韩国统计信息服务(KOrean Statistical Information Service, KOSIS)。2025年韩国≥50岁人口预计为23,329,743人。年龄组汇总以匹配ZONA年龄队列，未按性别分层。基于1岁间隔的所有原因死亡率数据计算每个年龄组的年死亡概率。

关键流行病学参数包括年龄分层的HZ发病率、PHN（作为HZ患者比例）和其他HZ相关非PHN并发症（即眼部、神经、皮肤和其他非疼痛并发症；作为HZ患者比例），这些通过单独的回顾性HIRA数据库分析得知。数据来自671,161名HZ患者，为本研究提供了全面且有代表性的覆盖。复发性HZ的发病率假设与初始HZ相同。与HZ一样，复发性PHN的概率也假设与首次PHN相同。鉴于HZ导致的死亡在韩国罕见，HZ相关死亡概率假设为0。

HZ疫苗接种覆盖率假设为70%，基于韩国其他两种成人疫苗的中点（流感疫苗约80%，肺炎球菌疫苗约60%）。RZV是两剂疫苗，建议第一剂后2-6个月接种第二剂。本研究中，RZV的第二剂合规率假设为100%。

RZV和ZVL的疫苗效力和减弱率模型输入先前已为全球ZONA模型描述，在调整为韩国设置时保持不变。RZV对HZ和PHN的效力（基础情况：95.4%–98.9%，取决于年龄组）源自ZOE-50和ZOE-70临床试验及其ZOE长期随访(ZOE-long-term follow-up, ZOE-LTFU)研究。由于全球ZOE-50和ZOE-70试验数据的亚洲亚组分析未发现差异，RZV效力未根据种族调整。鉴于ZOE-50和ZOE-70中突破性HZ病例有限且PHN病例数低，RZV对PHN的效力假设与对HZ相同，未考虑对PHN的额外益处。RZV效力减弱率（基础情况：1.5%–2.3%，取决于年龄组）通过对ZOE-50、ZOE-70和ZOE-LTFU研究的年度效力估计进行线性近似估算。ZVL效力（基础情况：18.3%–69.8%，取决于年龄组）基于带状疱疹预防研究(Shingles Prevention Study)、短期持久性子研究(Short-Term Persistence Sub-study, STPS)和长期持久性子研究(Long-term Persistence Sub-study)估计。对效力估计进行建模以获得ZVL效力减弱率（基础情况：5.1%–5.4%，取决于接种后时间）。

成本以4.5%折扣率估算。为估计医疗成本，从HIRA数据库分析中获得无PHN的HZ病例成本和有PHN的HZ病例成本。从索赔数据中获得的医疗成本使用消费者价格指数调整至2024年3月价格。鉴于HZ患者可能接受非报销治疗，医疗成本 adjusted 以反映非报销费用比例（17.1%）。住院和门诊就诊总数根据索赔数据分析中每例HZ病例的住院/门诊就诊次数估算。对50-69岁人群应用每例HZ病例的非医疗成本，基于HZ导致的生产力损失；尽管韩国退休年龄为65岁，但65岁以上人群就业率仍然较高，本研究考虑至69岁的生产力损失。这些生产力损失成本通过将因HZ或HZ伴PHN的平均缺勤天数乘以每个年龄队列的小时工资和就业率得出。

适用情况下，韩元(KRW)成本已转换为美元(USD)以便推理。成本转换基于美国国税局2024年韩元对美元汇率（1 USD = 1364.15 KRW）。

结果

HZ病例和并发症

在韩国，无HZ疫苗接种的情况下，疾病负担将很高。在总基础人群23,329,743名≥50岁成年人中，无HZ疫苗接种时，预计在其剩余生命周期内将发生6,978,500例HZ、733,278例PHN和2,792,692例其他非PHN并发症病例。

与不接种疫苗相比，接种RZV（70%覆盖率）避免了3,675,898例HZ、372,714例PHN和1,464,295例其他非PHN并发症病例。接种ZVL（70%覆盖率）避免了1,013,654例HZ、107,590例PHN和392,708例其他非PHN并发症病例。

HZ疫苗接种对不同年龄组的影响

与不接种疫苗相比，RZV和ZVL分别导致HZ病例减少52.7%和14.5%，PHN病例减少50.8%和14.7%，非PHN并发症病例减少52.4%和14.1%。

与不接种疫苗相比，RZV对50-54岁队列影响最大，占≥50岁聚合年龄队列中总HZ病例减少的29.3%，总PHN病例减少的24.3%，以及其他非PHN并发症总减少的28.3%。

与不接种疫苗相比，ZVL疫苗接种在避免HZ病例数量方面也对较年轻年龄组（50-54和55-59岁）影响最大，占总HZ病例减少的26.6%。相反，在<80岁人群中，ZVL对较年轻年龄组（50-54和55-59岁）在PHN病例减少方面影响最小。此外，ZVL在非PHN并发症减少方面对较年轻年龄组（50-54和55-59岁）影响最大。

比较RZV与ZVL，它们在HZ病例、PHN病例和非PHN并发症病例影响上的差异在较年轻年龄组（50-54和55-59岁）比在较年长年龄组（≥65岁）更为明显。

需接种人数

在≥50岁成年人的总队列中，用RZV预防一例HZ和一例PHN的需接种人数(NNV)分别为5和44，用ZVL则分别为17和152。

对于RZV疫苗接种，预防一例HZ或一例PHN的NNV通常随年龄增长而增加。对于ZVL疫苗接种，预防一例HZ病例的NNV也随年龄增长而增加，但预防一例PHN病例的NNV未观察到明显趋势。在所有年龄组中，预防单例HZ或PHN的NNV，RZV均小于ZVL。

医疗资源利用

无HZ疫苗接种的情况下，预计将发生923,723例HZ相关住院和27,061,045例HZ相关门诊就诊。在医疗资源使用方面，接种RZV避免了430,190例HZ相关住院和14,156,477例HZ相关门诊就诊，而接种ZVL避免了81,975例HZ相关住院和3,723,106例HZ相关门诊就诊。在RZV与不接种疫苗以及RZV与ZVL的比较中，医疗资源使用的减少在≥50岁队列中的50-54岁队列中最大；而在ZVL与不接种疫苗的比较中，减少在55-59岁队列中最大。

成本

无HZ疫苗接种的情况下，估计产生的成本为医疗成本2,590亿韩元（1898百万美元）和生产力损失796亿韩元（584百万美元）。

接种RZV，避免了1,399亿韩元（1026百万美元）的医疗成本和503亿韩元（368百万美元）的生产力损失。接种ZVL，避免了419亿韩元（307百万美元）的医疗成本和241亿韩元（177百万美元）的生产力损失。在所有比较中（RZV与不接种疫苗、RZV与ZVL、ZVL与不接种疫苗），成本的减少在≥50岁队列中的50-54岁队列中也最大。

情景分析

当RZV和ZVL的疫苗接种覆盖率降低（30%或60%）时，避免的HZ和PHN病例数量与基础情况结果成比例减少。当疫苗接种覆盖率增加至90%时，避免的病例数量高于基础情况。

当HZ疫苗接种仅限于较年长年龄组个体时，避免的HZ和PHN病例数量与基础情况结果相比减少。

当每人PHN概率增加时，避免的PHN病例数量与基础情况结果相比增加。避免的HZ病例数量保持不变。

确定性敏感性分析

基础情况结果在确定性敏感性分析(DSA)下稳健。50-69岁人群中RZV（第二剂）对HZ效力的年度减弱对RZV疫苗接种避免的HZ病例数量影响最大。按对避免HZ病例数量的敏感性降序排列，其次的因素是：≥70岁人群中RZV（第二剂）对HZ效力的年度减弱、ZVL对HZ的初始效力、RZV（两剂）对HZ的初始效力以及初始HZ的年发病率。

讨论

这是首个评估韩国≥50岁人群疫苗接种策略（包括RZV免疫）潜在HZ相关公共卫生影响和医疗成本的研究。我们在经过验证的全球ZONA模型中使用了韩国近期相关数据。我们的研究结果凸显了RZV作为韩国≥50岁成年人HZ预防策略的潜在临床和经济效益。

在我们的模型队列中，23,329,743名≥50岁成年人超过生命周期范围内，与不接种疫苗相比，HZ疫苗接种避免了大量HZ和PHN病例以及医疗资源使用。RZV疫苗接种在所有年龄组中 consistently 避免了更多HZ/PHN病例，总体在≥50岁队列中避免的病例数是ZVL疫苗接种的3.5–3.6倍。预防一例HZ/PHN病例的NNV，RZV低于ZVL，表明RZV在预防HZ和PHN病例方面效率高于ZVL。此外，RZV疫苗接种避免的住院人数是ZVL疫苗接种的5.2倍。由于疾病负担和医疗资源使用减少，与不接种疫苗相比，RZV避免的HZ相关医疗成本和生产力损失显著，是ZVL避免的2.9倍。我们的发现与近期全球荟萃分析和系统评价的观察结果一致，这些分析基于临床试验和真实世界研究估计了RZV相对于ZVL在老年人中对HZ的高相对疫苗效力（≥50岁为85%[95%置信区间：31%–98%]，≥60岁为84%[95%置信区间：53%–95%]）。值得注意的是，ZVL已在多个市场停用或未纳入多个国家（如美国、英国、德国）的国家免疫规划推荐。然而，在韩国，ZVL仍然可用并在推荐中，尽管优先使用RZV over ZVL。

我们的公共卫生影响结果与亚太地区其他研究（如香港、新加坡）一致，这些研究观察到RZV疫苗接种在HZ预防方面比不接种疫苗和ZVL疫苗接种影响更大（即RZV比ZVL疫苗接种减少更多HZ病例）。此外，虽然大多数亚太研究仅限于公共卫生影响范围并仅报告临床结果，但当前研究包含成本估计且更全面。针对韩国，Kim S等人最近使用动态传播模型分析了在儿童水痘疫苗接种基础上增加HZ疫苗接种的流行病学和经济影响。结果显示，联合策略（水痘疫苗接种加HZ疫苗接种）比单一策略（仅水痘疫苗接种）预防更多病例，且RZV疫苗接种预防的HZ病例数是ZVL疫苗接种的两倍。虽然由于模型类型、参数和干预策略的差异无法直接比较，但我们的发现，即HZ疫苗接种降低HZ发病率且RZV在所有接种年龄组中预防的HZ病例多于ZVL，是一致的。

在较年轻年龄（即从50岁起）接种HZ疫苗比在较年长年龄接种观察到更高的社会影响。在基础情景中，50-59岁队列贡献了RZV和ZVL避免的所有HZ病例的54.3%和52.7%。这可能归因于50-59岁是最大人群，初始疾病发病率略高，且剩余预期寿命最长，能从疫苗接种提供的长期保护中受益最多。相反，60岁后观察到的疫苗影响下降趋势也可能与较低疾病发病率和较短预期寿命相关。此外，长期保护仍然 substantial，尤其对于RZV， due to 低减弱率。类似地，预防一例HZ/PHN病例的NNV在50-54岁和55-59岁队列中对于RZV和ZVL都是最低的，反映了较高的疫苗效力，从而通过接种较年轻队列可能获得更高的公共卫生效益。从经济角度，50-59岁队列贡献了RZV避免的总间接成本的78.4%（394亿韩元），与较年轻队列就业率最高和经济贡献最大的事实一致。

情景分析显示，随着RZV疫苗接种覆盖率增加（30-90%），避免的HZ和PHN病例数量更多。我们的研究在基础情况中评估了70%的覆盖率，高于韩国近期的HZ疫苗接种数据19.3%（2021年11月至2023年7月）。鉴于该数据收集期处于COVID-19大流行期间，医疗寻求行为可能发生改变，我们假设19.3%可能低估了大流行后覆盖率。此外，HZ疫苗目前未纳入韩国国家免疫规划(National Immunization Program, NIP)，需要自付费用；将疫苗纳入NIP已观察到会增加其覆盖率。因此，我们基于肺炎球菌和流感疫苗覆盖率的中点假设了70%的覆盖率，这可能更接近HZ疫苗引入NIP的情况，与Kim S等人假设的60%覆盖率类似。

我们的研究有多个优势。首先，我们使用了韩国全国范围索赔数据，具有强效度，分析了韩国HZ人群的HZ发病率和医疗资源使用。模型中还使用了RZV长达8年接种后的最新效力和减弱率。这些共同确保我们的发现相关且当前，为公共决策提供可靠见解。其次，除临床结果外，我们评估了疫苗接种对避免疾病造成的经济负担的影响，包括医疗和非医疗（生产力损失）成本以及医疗资源利用，这些是价值评估和决策的重要考虑因素。第三，通过改变疫苗效力、疫苗减弱率和HZ发病率因素进行敏感性分析，揭示了公共卫生影响结果的稳健性。

然而，在解释本研究结果时需考虑一些局限性。首先，源自HIRA数据库研究的模型输入（即流行病学和医疗资源利用输入）来自COVID-19大流行期（2020-2023年），当时医疗实践可能非典型，这些输入因此可能存在偏差；后续研究有必要评估这些参数在当前大流行后条件下的变化。其次，将相同疫苗效力估计应用于HZ初发和既往感染个体存在不确定性。在III期ZOE临床试验中，排除