心血管疾病多性状遗传关联分析：利用遗传相关性增强常见心血管疾病的基因座发现与风险预测

本研究针对常见心血管疾病遗传机制共享的问题，通过多性状全基因组关联分析(MTAG)整合58种心血管性状/疾病的遗传数据，发现心房颤动(AF)、冠心病(CAD)和心力衰竭(HF)分别新增19、131和141个风险基因座，并构建多基因评分(PGS)证明MTAG技术可显著提升女性CAD风险预测精度(△R2=1.735%, NRI=0.208)，为心血管疾病精准防治提供新策略。

　　

心血管疾病是全球首要死因，其中心房颤动(AF)、冠心病(CAD)和心力衰竭(HF)的患病率分别高达8%、2.5%和2.5%。尽管全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出大量单核苷酸多态性(SNP)与心血管疾病相关，但单个GWAS的统计效力有限，且不同心血管性状之间存在尚未明确的遗传共享机制。多基因评分(PGS)虽能评估个体遗传风险，但其预测精度尤其在特定人群（如女性）中仍有提升空间。多性状全基因组关联分析(MTAG)通过整合遗传相关性状的数据，可提升统计效力，但该方法在常见心血管疾病中的应用价值和临床转化潜力尚待系统评估。

本研究由Paloma Jorda等学者在《npj Genomic Medicine》发表，通过整合58种心血管性状/疾病的GWAS数据，采用连锁不平衡评分回归(LDSC)计算遗传相关性，运用MTAG技术增强AF、CAD和HF的基因座发现，并通过蒙特利尔心脏研究所生物样本库(MHIBB)的15,177例样本验证多基因评分的预测效能。关键技术包括：遗传相关性分析(LDSC)、多性状meta分析(MTAG)、孟德尔随机化(MR)因果推断、多基因评分构建(LDpred2)和表型方差解释量(R2)计算。

遗传相关性分析

研究人员对58种心血管性状进行1,770对遗传相关性分析，发现443对显著相关(r_g)，其中AF、CAD和HF分别与12、21和23种性状存在显著遗传重叠。首次报道心肌小梁化（左心室心内膜分形维度）与心电复极参数的相关性：心室中尖段小梁化(CMT_Ap-MidV)与下壁导联ST段振幅(ST80InF)遗传相关性达-0.35，与AF相关性为0.15-0.21。孟德尔随机化证实CMT_Ap-MidV对心电复极(ECG₄₄)存在因果效应(P=0.033)，而ECG₄₄对AF具有因果作用(P=0.023)。

MTAG增强基因座发现

通过聚类分析选择遗传相关性最高的性状进行MTAG分析：

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  AF-MTAG整合BMI、HF和Roselli等AF队列
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  CAD-MTAG整合HF、低密度脂蛋白(LDL)和收缩压(SBP)
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  HF-MTAG整合AF、CAD和扩张型心肌病(DCM)
  MTAG使AF、CAD和HF的有效样本量(N_eff)分别提升至296,021、310,368和358,418，最大错误发现率(maxFDR)均<2%。共发现291个新基因座：AF19个、CAD131个（含Aragam等队列新增42个）、HF141个（含Levin等队列新增89个），其中46%在其他独立队列中得到验证。

基因功能富集分析

MAGMA组织表达分析显示：

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  AF相关基因在心、食管、子宫等组织特异性表达
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  CAD相关基因在冠状动脉、主动脉、卵巢等组织富集
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  HF相关基因在心房、冠状动脉、子宫等组织高表达
  基因集分析揭示AF与心脏去极化、复极调控相关；CAD与胶原代谢、脂蛋白通路相关；HF与肌小节结构、细胞凋亡(TGF-β通路)相关。新基因座中发现SRR(AF)、NPR3(CAD)、TBX5/NKX2-5(HF)等具有机制启示的候选基因。

多基因评分验证

在MHIBB队列中，MTAG衍生的PGS(PGS_multiT)与常规PGS(PGS_singleT)相比：

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  AF和CAD总体预测效能无显著差异(△AUC<0.01)
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  HF预测效能较低(h_SNP²=0.03)且校准度差
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  女性CAD预测显著改善：△R2=1.735%(0.609-2.856)，NRI=0.208(0.139-0.277)，IDI=0.011(0.007-0.015)
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  男性无显著改善(NRI=-0.012)
  LDpred2-grid方法优于传统聚类阈值法(C-T)，MTAG未引入估计偏差。

本研究系统揭示了心血管性状间遗传共享架构，通过MTAG技术显著增强常见心血管疾病的基因座发现能力，新发现的SRR、NPR3等基因为机制研究和靶点开发提供方向。虽然MTAG未显著提升总体PGS预测效能，但在女性CAD风险分层中展现重要应用价值，为性别特异性精准医疗提供依据。研究局限性包括仅纳入欧洲血统样本、染色体X分析缺失等，未来需在多祖先队列中验证。MTAG作为高效统计工具，有望解决罕见病和性别特异性疾病样本量不足的瓶颈问题，推动心血管遗传学研究向精准化、个性化方向发展。