结构可调的芳基自由基用于氢原子转移：通过有机光氧化还原催化实现可见光促进的硅烯醇醚的氰基烷基化

《Tetrahedron》：Structurally Tunable Aryl Radicals for Hydrogen Atom Transfer: Visible-Light-Promoted Cyanoalkylation of Silyl Enol Ethers Enabled by Organic Photoredox Catalysis

选择性光催化C-H键烷基化合成γ-酮腈：基于极性匹配的芳基自由基氢原子转移策略

　　在有机化学领域，对非活化C(sp3)–H键的选择性功能化一直是合成化学中的重要挑战。这类键因其高键解离能（BDE）和相对较低的极性，在传统反应条件下通常表现出惰性。因此，开发高效且具有选择性的方法对于构建复杂分子结构具有重要意义。本文报道了一种基于可见光驱动和苯并噻唑（phenothiazine, PTH）催化的新方法，用于硅醚烯醇（silyl enol ethers）的氰基烷基化反应。该方法利用结构可调的芳基自由基作为氢原子转移（HAT）试剂，通过极性匹配的HAT过程实现对烷基腈（如乙腈）中C–H键的选择性活化，最终生成γ-氰基酮（γ-ketonitriles）。该策略在温和、无金属的条件下进行，具有广泛的底物适用性，并通过实验与计算相结合的方式深入揭示了其反应机理。

### 1. 反应背景与意义

非活化C(sp3)–H键的活化与功能化是有机合成中的核心问题之一。这类键广泛存在于有机分子中，但其高键解离能和低极性使其在常规条件下难以直接参与反应。因此，寻找高效的活化方法成为合成化学研究的重要方向。近年来，氢原子转移（HAT）作为一种无金属、环境友好的策略，逐渐受到关注。HAT过程可以通过自由基中间体实现C–H键的直接活化，从而避免对底物进行预官能团化。然而，传统的HAT试剂通常需要多步合成或特殊的反应条件，限制了其在实际应用中的便利性。

本文提出了一种新的HAT策略，利用可见光诱导的苯并噻唑催化体系，生成具有极性匹配能力的芳基自由基。这些自由基能够选择性地从乙腈等强C–H键中提取氢原子，生成氰基甲基自由基。随后，这些自由基可以与硅醚烯醇发生区域选择性的加成反应，经过氧化和脱硅基化，最终生成目标产物γ-氰基酮。这种方法不仅简化了反应步骤，还避免了对金属催化剂的依赖，为非活化C–H键的功能化提供了新的思路。

### 2. 反应开发与优化

为了验证该反应的可行性，研究团队首先选择了一个模型底物：三异丙基（1-苯基乙烯基氧基）硅烷（1a）。该反应在乙腈（3）中进行，使用1,5-二叔丁基-2-碘-3-甲基苯（2a）作为HAT试剂，并在可见光（390 nm LED）照射下使用10-甲基苯并噻唑（PTH-1）作为光催化剂。在这些条件下，生成了氰基甲基化产物4-氧代-4-苯基丁腈（4a），产率为37%。进一步优化发现，使用不同的芳基碘化物（如mesityl iodide，2b）或改变反应比例，对产物产率产生显著影响。例如，当使用2b时，产物产率略有下降，但将2b的当量增加至5.0时，产率并未提高，表明反应效率与底物的结构特性密切相关。

通过使用另一种苯并噻唑衍生物（PTH-2）作为光催化剂，反应产率显著提升，达到68%。此外，当反应规模扩大至2.5倍时，4a的产率仍保持在55%左右，表明该方法具有良好的可扩展性。相比之下，使用常见的光催化剂如fac-Ir(ppy)?，其效果远不如苯并噻唑体系，进一步凸显了苯并噻唑在该反应中的独特优势。研究还发现，当使用不同结构的硅醚烯醇时，产物的产率会受到硅原子取代基的影响。例如，将硅醚烯醇中的异丙基替换为甲基（1a-SiMe?），会导致4a的产率显著下降，这表明硅基的立体效应在反应中起着重要作用。

为了进一步验证反应机制，研究团队进行了对照实验。在无光催化剂的条件下，反应产率下降至44%，表明光催化剂对于反应的进行至关重要。此外，在黑暗条件下，反应完全停止，进一步支持了光诱导机制的存在。当使用甲基自由基前体（6a）替代2a时，4a的产率降至10%，而甲基化产物7a的产率则达到51%。这表明，甲基自由基的高反应活性可能导致了竞争性副反应，而芳基自由基则更有利于选择性地生成目标产物。这些实验结果为理解芳基自由基在HAT过程中的作用提供了重要线索。

### 3. 底物范围与反应条件

在优化后的反应条件下，研究团队考察了多种硅醚烯醇底物的适用性。实验结果表明，不同取代基的硅醚烯醇均能顺利参与反应，生成对应的γ-氰基酮。例如，1a–c（电子富集或中性的硅醚烯醇）在中等至良好产率下转化为4a–c。而带有氟或氯取代基的底物（如1d–e）同样表现出良好的耐受性，生成4d–e，产率接近优化反应的水平。相比之下，含溴的底物（1f）则表现出较低的产率，推测可能是由于溴化物在反应过程中生成了不必要的自由基，干扰了主反应路径。

此外，引入电子吸引基团（如三氟甲基或甲氧基羰基）会略微降低产物的产率，这可能是由于这些基团影响了自由基与硅醚烯醇之间的极性匹配。而含强电子吸引基团（如氰基或硝基）的底物则几乎无法生成目标产物，这可能与极性不匹配有关。值得注意的是，含邻位甲基或源自1'-乙基萘酮的底物（如1j和1k）也能高效参与反应，表明反应对底物的立体效应具有一定的容忍度。环状硅醚烯醇（1l）在优化条件下也表现出良好的反应性，产率高达81%。这些结果表明，该方法具有广泛的底物适用性，适用于多种结构的硅醚烯醇。

### 4. 反应机理研究

为了进一步阐明反应路径，研究团队进行了多种实验。其中，氘代实验是一个关键手段。当使用氘代乙腈（MeCN-d?）作为溶剂时，产物4a–d的产率显著下降，同时观察到4a-d?中氘的插入率高达94%。这一结果表明，芳基自由基能够直接从乙腈中提取氢原子，生成氰基甲基自由基。此外，当使用单电子转移（SET）的实验方法，如加入自由基捕获剂TEMPO，反应完全停止，进一步支持了自由基中间体在反应过程中的重要性。

通过计算化学方法，研究团队模拟了反应的各个步骤，并揭示了反应的能垒分布。结果显示，HAT步骤是整个反应的速率决定步骤，具有最高的能垒。这一发现与实验中的观察一致，即反应的产率受到HAT效率的显著影响。此外，计算还表明，芳基自由基的极性可以通过芳香环上的取代基进行调控，从而实现对C–H键的选择性活化。这些计算结果为理解芳基自由基在HAT中的作用提供了理论支持。

### 5. 计算化学研究

研究团队通过密度泛函理论（DFT）计算对反应路径进行了深入分析。计算表明，当使用PTH-2作为光催化剂时，芳基自由基的生成和HAT过程的能垒与实验数据高度吻合。特别是，芳基自由基与乙腈之间的HAT步骤具有较高的能垒，这可能与芳基自由基的电子性质和乙腈的极性有关。计算还揭示了反应中各个中间体的稳定性，以及自由基与底物之间的相互作用。

此外，研究团队还分析了不同芳基自由基的化学硬度（η）与反应产率之间的关系。结果表明，化学硬度较低的芳基自由基更倾向于生成高产率的产物，这与实验中观察到的反应趋势一致。同时，芳基自由基的立体效应也被考虑在内，研究发现，当芳基自由基的中心周围存在较大的空间位阻时，其HAT能力增强，这可能是由于空间位阻促进了自由基的稳定性和选择性。这些计算结果不仅加深了对反应机理的理解，还为设计新的HAT试剂提供了理论指导。

### 6. 反应的优势与应用前景

该反应方法的优势在于其温和的条件、无金属催化以及广泛的底物适用性。与传统的HAT方法相比，该方法避免了多步合成和复杂操作，提高了反应的可行性。此外，通过调整芳基自由基的结构，可以实现对不同C–H键的精准选择性活化，为合成化学提供了新的工具。该方法在制药化学和杂环化合物合成中具有重要应用价值，因为γ-氰基酮是许多药物分子和杂环化合物的重要中间体。

未来，该方法有望用于更多复杂分子的合成，特别是在不对称合成和绿色化学领域。此外，研究团队还指出，该方法的机理可以推广至其他类型的HAT反应，为开发新的自由基化学策略提供基础。通过进一步优化反应条件和扩大底物范围，该方法可能成为一种高效、通用的C–H键功能化工具。

### 7. 实验部分

为了验证反应的可行性，研究团队详细描述了合成γ-氰基酮的实验步骤。首先，将三异丙基（1-苯基乙烯基氧基）硅烷（1a）、1,5-二叔丁基-2-碘-3-甲基苯（2a）和10-甲基苯并噻唑（PTH-2）加入反应体系中，并在惰性气氛下进行反应。反应过程中，乙腈（3）作为溶剂，并在可见光（390 nm LED）照射下进行。反应完成后，通过减压蒸馏去除挥发性物质，并采用柱层析法（MPLC和GPC）对产物进行纯化。最终，4a以66%的产率被成功分离和表征。

为了进一步验证产物的结构，研究团队对多个产物进行了核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）分析。例如，4a的1H NMR谱显示其具有特征的化学位移和偶合常数，而HRMS则提供了精确的分子量信息。这些表征数据不仅确认了产物的结构，还为反应的机理提供了有力支持。

### 8. 总结

综上所述，本文报道了一种基于可见光驱动和苯并噻唑催化的新方法，用于硅醚烯醇的氰基烷基化反应。该方法通过结构可调的芳基自由基实现对C–H键的选择性活化，并在温和、无金属的条件下生成γ-氰基酮。实验与计算相结合的方式，揭示了反应的机理，特别是HAT步骤在反应中的关键作用。此外，研究还发现，芳基自由基的极性和电子特性对其反应能力具有重要影响，这为设计新的HAT试剂提供了理论依据。该方法不仅拓展了自由基化学的应用范围，也为非活化C–H键的功能化提供了新的策略，具有重要的合成价值和应用前景。