精神疾病中跨诊断症状维度及治疗结果的多基因遗传倾向

《Progress in Organic Coatings》：Polygenic predisposition to transdiagnostic symptom dimensions and treatment outcomes across psychiatric disorders

抑郁症、双相情感障碍和 schizophrenia 的跨诊断症状维度与治疗结果的遗传关联性研究。采用元分析方法，整合四组大型队列数据（共6132例），计算涵盖认知、情感和社会功能的11个多基因评分（PGS），评估其对治疗抵抗、症状缓解及功能改善的影响。主要发现：执行功能PGS（TMT-B）在排除双相样本后显著预测情绪障碍的非缓解（OR=1.17, p=0.001）；流体智力PGS（VNR）在排除双相样本后显示功能改善关联（β=-0.07, p=0.0095）。但整体未通过校正的多重检验（α=0.0034）。研究证实认知相关PGS存在诊断特异性效应，情绪障碍患者中执行功能障碍的遗传倾向更显著，而社会功能相关PGS（如sociability）在双相障碍队列中显示治疗抵抗保护效应。

　　本研究聚焦于情绪障碍与精神病性障碍，如重度抑郁症（MDD）、双相障碍（BD）和精神分裂症（SCZ）之间症状的重叠性，以及这些重叠症状对治疗结果的影响。这些障碍在临床表现上存在显著的交叉特征，挑战了传统的诊断分类，并可能影响治疗效果，导致患者及其家属的主观负担加重。研究者利用多基因评分（PGS）来评估遗传易感性对这些跨诊断症状维度在不同障碍中治疗结果的贡献，希望通过这种跨诊断分析，发现可能的共同遗传因素，从而推动个性化治疗的发展。

### 跨诊断症状维度与治疗结果的关联

跨诊断症状维度，如快感缺失、认知功能障碍、社会功能、焦虑和睡眠障碍，已被证明与症状严重程度、功能损害和较差的治疗结果密切相关。这些症状在不同障碍中的表现形式可能有所不同，但它们在遗传学上的重叠性提示了可能的共同遗传基础。因此，研究者认为，通过分析这些症状维度的多基因评分，可能有助于识别影响治疗效果的遗传因素。然而，研究发现，在未进行多重检验校正的情况下，没有结果显示出显著的统计学意义。这表明，尽管这些症状维度在跨诊断层面具有一定的临床相关性，但它们在不同障碍中的遗传影响可能存在显著差异。

### TMT-B PGS与非缓解的关联

在所有队列中，TMT-B（Trail Making Test Part B）的多基因评分显示出最强的信号，该评分反映了较差的执行功能和处理速度。在排除精神分裂症（SCZ）后，该评分与非缓解之间的关联达到了统计学显著性（OR = 1.17，p = 0.001）。这一结果表明，TMT-B的多基因评分可能在情绪障碍中更显著地与治疗失败相关，而这种关联在精神分裂症中并不明显。此外，TMT-B的多基因评分与不同队列中的非缓解率之间存在一定程度的异质性，但通过模型调整诊断类别（情绪障碍与精神分裂症）后，异质性被显著降低。

### VNR PGS与功能改善的关联

另一个值得关注的多基因评分是VNR（Verbal-numerical reasoning），它反映了更高的流体智力。研究发现，VNR的多基因评分与功能改善之间存在显著的正相关（β = -0.057，p = 0.016），并且在排除双相障碍（BD）的队列后，这种关联变得更加显著（β = -0.07，p = 0.0095）。这表明，流体智力可能在情绪障碍的治疗过程中发挥一定的积极作用，但在不同障碍中的作用可能有所差异。研究者指出，这一发现可能与VNR的多基因评分在不同队列中的表现有关，例如，其在情绪障碍中的预测能力可能高于在精神分裂症中的表现。

### 队列间异质性与影响因素

研究者通过多种方法评估了不同队列之间的异质性，包括留一法（LOO）分析、影响诊断和元回归。结果显示，某些多基因评分在不同队列中的表现存在显著差异，这可能与样本特征、诊断标准和治疗方案的不同有关。例如，在排除精神分裂症队列后，TMT-B的多基因评分与非缓解之间的关联显著增强，这表明精神分裂症队列可能对结果产生了较大的影响。此外，影响诊断工具还识别出某些队列中的异常值，这些异常值可能影响结果的稳定性，但并未显著改变整体趋势。

### 治疗抵抗与多基因评分的关联

在治疗抵抗（TR）的分析中，研究发现某些多基因评分与TR之间存在一定的关联。例如，社会功能的多基因评分在双相障碍队列中与较低的TR风险相关，而快感缺失和昼夜节律（晨型）的多基因评分则与较高的TR风险相关。然而，这些关联在元分析中并未达到显著水平，这可能与样本量不足或不同队列中TR的定义存在差异有关。研究者指出，尽管这些评分在单个队列中显示出一定的预测能力，但它们在不同障碍中的作用可能并不一致。

### 未来研究方向与局限性

研究者强调，虽然跨诊断分析为识别共同遗传因素提供了新的视角，但队列间的异质性可能限制了其在不同障碍中的可比性和分析效力。此外，研究主要关注了常见遗传变异的影响，而忽略了非遗传因素（如环境、表观遗传学等）对治疗结果的潜在影响。未来的研究可能需要更全面地考虑这些因素，并探索具有更一致临床表现和长期轨迹的症状维度，以提高跨诊断遗传研究的可靠性和解释力。

### 结论

综上所述，本研究虽然未能在元分析中发现显著的跨诊断遗传关联，但识别了某些症状维度的多基因评分在特定障碍中的作用。例如，TMT-B的多基因评分在情绪障碍中与非缓解显著相关，而VNR的多基因评分则与功能改善有关。这些发现提示，跨诊断症状维度可能在不同障碍中具有不同的遗传基础和临床表现。因此，未来的跨诊断研究应更加关注症状维度的临床一致性和长期轨迹，以更好地理解其遗传机制，并为个性化治疗提供依据。