SIRT1 rs12415800和SIRT6 rs350844多态性与子痫前期的关联：一项病例对照研究

《Pregnancy Hypertension》：Association of SIRT1 rs12415800 and SIRT6 rs350844 polymorphisms with preeclampsia: A case-control study

本研究纳入699例PE患者及619例健康孕妇，检测SIRT1 rs12415800和SIRT6 rs350844多态性，发现AA型与PE风险降低相关（P=0.002），子群分析支持这一结论，提示SIRT1基因变异可能为PE的遗传因素。

　　

赵 Zhu|徐龙强|郑福民|王静丽|马园轩|关家亮|张茹|刘世国

中国青岛市青岛大学附属医院临床实验室

摘要

背景

SIRT1和SIRT6是Sirtuins（SIRTs）家族的关键成员，在调节细胞代谢和存活中起着至关重要的作用，对延缓衰老和预防代谢性疾病具有益处。它们可能通过抗氧化和炎症反应调节胎盘中的细胞衰老现象，从而参与子痫前期的发病机制。本研究旨在探讨SIRT1和SIRT6多态性与中国汉族女性子痫前期（PE）之间的关联。

方法

共有619名健康孕妇作为对照组，699名患有PE的孕妇作为病例组。从外周血样本中提取DNA，并通过实时定量聚合酶链反应（PCR）对SIRT1基因的rs12415800位点和SIRT6基因的rs350844位点进行基因分型。通过比较两组之间的基因型和等位基因频率来评估SIRT1和SIRT6多态性与PE之间的关系。

结果

研究结果表明，SIRT1的rs12415800多态性与PE风险相关，AA基因型相比AG和GG基因型具有更低的PE发病风险（基因型χ2 = 6.612，P = 0.037；等位基因χ2 = 1.279，P = 0.258；OR = 0.720，95% CI = 0.548 ~ 0.951，P = 0.002）。亚组分析（早发型与晚发型PE、轻度与重度PE）进一步支持了这些发现，显示出一致甚至更明显的关联。

结论

我们的研究结果表明，SIRT1基因中的rs12415800遗传变异可能与中国汉族女性的PE风险相关，AA基因型可降低PE风险。需要进一步的研究在其他人群和更大规模的前瞻性研究中验证这些发现。

引言

子痫前期（PE）是一种妊娠特异性综合征，发生在妊娠20周后，表现为高血压和蛋白尿，或一个或多个器官损伤，如血小板减少、肝肾功能损害和肺水肿[1]。该疾病是胎儿生长受限和早产的主要原因，无论是自然分娩还是医源性分娩，也是导致孕产妇、胎儿和新生儿死亡的主要原因之一[2]。尽管认为其发病机制涉及多种因素，包括炎症、胎盘缺血、血管内皮功能障碍、遗传易感性和氧化应激，但经过大量研究后，PE的发病机制仍不完全清楚[[3], [4], [5]]。

研究表明，内皮功能障碍是PE发展的关键因素，会导致蛋白尿、高血压、水肿和血栓形成。这种功能障碍与凝血因子的显著改变有关，如组织因子和组织因子途径抑制剂，这些因素在疾病进展中起着关键作用[6,7]。此外，表观遗传修饰（包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA）也与PE风险增加有关。特别是组蛋白修饰，涉及多种过程，如组蛋白尾部的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化和ADP-核糖化[8]。组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs），包括sirtuins，是调节这些修饰的关键酶[9]。

Sirtuins（SIRTs）是一类依赖NAD⁺的蛋白质去乙酰化酶，在调节细胞代谢和存活中起着重要作用，对延缓衰老和预防代谢性疾病具有保护作用。SIRTs家族包括SIRT1-7，广泛分布于细胞核、线粒体和细胞质中，参与多种生物过程，如基因转录、DNA修复、细胞周期调节和细胞凋亡。Sirtuins还显著影响滋养层的发育和分化[10]。

SIRT1可以通过调节核转录因子和组蛋白修饰来增强DNA稳定性并减轻自由基损伤。研究表明，SIRT1通过NAD⁺依赖的去乙酰化作用调节自噬，从而促进滋养层的正常分化和胎盘发育，防止滋养层中的氧化应激和细胞凋亡。此外，SIRT1可能通过抗氧化和炎症反应调节胎盘中的细胞衰老现象，从而参与PE的发病机制[[10], [11], [12]]。值得注意的是，子痫前期女性的SIRT1血浆浓度低于健康孕妇和妊娠高血压患者[13,14]。此外，SIRT1与神经元存活有关，这可能与PE中观察到的神经精神症状有关[15]。

作为NAD⁺依赖性组蛋白去乙酰化酶的关键表观遗传调节因子，sirtuin6（SIRT6）已被证明与寿命调节、基因组稳定性、代谢、炎症和氧化应激适应有关[16]。SIRT6还被证明具有肿瘤抑制作用和代谢稳态的关键调节作用。首次报道的由纯合失活突变导致的人类围产期死亡案例强调了SIRT6在早期发育中的重要性[17]。此外，研究表明SIRT6与人类早产有关，是有效抑制早产的关键干预靶点。多种SIRT6 SNP与早衰模型以及PE组和对照组之间的外周血差异表达相关[18,19]。

由于遗传变异和表观遗传因素可能影响PE的表型，因此需要更好地了解具有等位基因或遗传异质性的基因对风险的影响。因此，本研究旨在探讨中国汉族人群中SIRT1的rs12415800位点和SIRT6的rs350844位点的多态性与PE之间的关系，为后续的PE临床研究提供了实验基础。

部分内容片段

研究对象

2019年1月至2024年11月期间，我们从临沂人民医院、枣庄人民医院、菏泽人民医院、燕台山医院和青岛大学附属医院招募了699名PE患者和619名正常孕妇作为病例组和对照组。本研究获得了青岛大学附属医院的伦理委员会批准，并获得了所有参与者的知情同意。PE的诊断标准基于ACOG指南

人口统计学和临床特征

表1展示了PE患者和健康女性之间的人口统计学和临床特征比较。从数据可以看出，PE患者的入院时间和分娩孕周更早，胎儿体重更低，血压更高（P < 0.0001）。在肝、肾和血液功能指标方面，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和肌酐也存在显著差异

讨论

先前的研究表明，表观遗传机制在不同途径中调节胎盘发育起着关键作用，可能对胎盘病理有重要影响[6,21]，这可能导致PE的发展[22]。其中，胎盘形成过程中的异常DNA甲基化是最关键的表观遗传因素，同时组蛋白修饰（如乙酰化）和miRNA或long的非调控也起着重要作用

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了山东省自然科学基金（项目编号ZR2021QH233和ZR2019MH127）的支持