二甲基亚硝胺诱导肝纤维化中促纤维化与抗纤维化分子的表达谱分析及其机制研究

本研究针对肝纤维化分子机制不明确的问题，通过分析DMN诱导的肝纤维化模型中促纤维化与抗纤维化分子的动态表达，发现TGF-β1/Smad通路关键因子与基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)的失衡是核心机制。研究成果为肝纤维化靶向治疗提供新方向，发表于病理学权威期刊Pathol. Res. Pract.。

　　

肝纤维化是慢性肝损伤向肝硬化发展的重要病理过程，其核心特征为细胞外基质(ECM)过度沉积。尽管已知转化生长因子β1(TGF-β1)是促纤维化的关键因子，但抗纤维化机制与促纤维化网络的动态交互作用尚未系统阐明。二甲基亚硝胺(DMN)诱导的肝纤维化模型因其高度模拟人类疾病进程，被广泛用于机制研究。本研究通过多维度分析DMN模型中促纤维化与抗纤维化分子的表达谱，为开发靶向治疗策略提供理论依据。

研究采用SD大鼠建立DMN诱导肝纤维化模型（每周3次腹腔注射，持续4周），通过组织化学染色（HE、Masson三色、Sirius红染色）评估肝组织损伤与胶原沉积，免疫组化(IHC)检测α-SMA⁺肌成纤维细胞活化，Western blot和RT-qPCR分析TGF-β1/Smad通路关键分子（Smad2/3、Smad7）、MMPs（MMP-2、MMP-9）及TIMPs（TIMP-1、TIMP-2）的蛋白与mRNA表达。

肝组织病理学变化

DMN组显示中央静脉周围纤维化、肝细胞坏死和炎性浸润，胶原面积显著增加（p<0.01），证实纤维化模型成功建立。

肌成纤维细胞活化与ECM调节因子表达

α-SMA⁺细胞在纤维间隔中大量聚集；TGF-β1、p-Smad2/3、TIMP-1和TIMP-2表达显著上调（p<0.05），而Smad7和MMP-2/9表达被抑制，表明促纤维化信号主导微环境。

基因表达验证

RT-qPCR显示TGF-β1、TIMP-1、TIMP-2 mRNA水平升高，MMP-2、MMP-9和Smad7 mRNA下调，与蛋白结果一致，证实转录调控在纤维化中的核心作用。

研究结论：DMN通过激活TGF-β1/Smad通路促进肌成纤维细胞分化和ECM沉积，同时抑制MMPs活性并上调TIMPs，导致胶原降解受阻。抗纤维化分子Smad7的表达受损进一步加剧纤维化进程。该研究不仅揭示纤维化动态平衡失衡的分子网络，还为靶向TGF-β1信号或恢复MMPs/TIMPs平衡的治疗策略提供实验依据。论文发表于《Pathology - Research and Practice》，深化了对肝纤维化病理机制的理解。