日本2024年首次牛结节性皮肤病暴发的描述性流行病学分析及传播动力学研究

【字体：大中小】 时间：2025年10月01日 来源：Transboundary and Emerging Diseases 3

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　　本文系统分析了日本首次牛结节性皮肤病（LSD）暴发的时空特征，通过数学模型估算了农场内传播率（β=0.0031/天）和基本再生数（R0=3.51），揭示了通过牲畜移动的长距离传播风险，为亚洲地区LSD防控提供了关键科学依据。

1. 引言

牛结节性皮肤病（Lumpy Skin Disease, LSD）是一种影响牛和水牛的新发跨境疾病，由LSD病毒（LSDV）引起，这是一种属于山羊痘病毒属（Capripoxvirus）的双链DNA痘病毒。主要临床症状包括皮肤结节、肿胀、发热、抑郁、淋巴结肿大、鼻分泌物、流泪、产奶量下降和跛行。传播主要通过苍蝇、蚊子、蠓和蜱等叮咬昆虫进行，非媒介传播和间接传播（包括共享水槽）也有报道。死亡率通常低于10%，但会导致产奶量下降和暂时性或永久性不孕。由于其对畜牧业生产的重大经济损失和国际贸易限制的影响，LSD被世界动物卫生组织（WOAH）列为法定报告疾病。

LSD的全球传播构成国际威胁。该病1929年首次在赞比亚报道，随后在非洲大多数国家成为地方性流行。2012年以来传播到包括土耳其在内的中东国家。2015年希腊报告了欧洲首次LSD暴发，疫情已扩散到东欧。2010-2019年间，在哈萨克斯坦及俄罗斯和中国邻近地区发现了多种疫苗样重组LSDV毒株。2019年以来，LSD在亚洲迅速传播，孟加拉国、印度和中国均有暴发报道。2020-2022年间，中国台北、缅甸、不丹、香港、尼泊尔、斯里兰卡、越南、老挝、蒙古、马来西亚、柬埔寨、泰国、新加坡和印度尼西亚记录了更多病例。韩国于2023年10月发生暴发，通过及时全国疫苗接种在2023年12月成功控制，但2024年8月再次出现。由于邻国韩国和中国最近出现疫情，日本一直对LSDV入侵保持警惕。

了解传染病的传播动力学对于实施有效控制措施至关重要。数学模型为描述传染病传播提供了有用方法。基本再生数（R₀）是一个关键参数，定义为在完全易感人群中单个感染个体产生的平均二代病例数，用于量化疾病传播能力。然而，关于LSD农场内传播的经验数据和R₀估计仍然有限。

日本于2024年11月发生首次LSD暴发。本研究旨在进行描述性流行病学分析，调查此次暴发的空间和时间特征，并利用基于农场内LSD传播数据的数学模型估计牛群中LSD的传播能力。

2. 材料与方法

2.1. 数据与描述性分析

疫情农场数据由农林水产省（MAFF）和受影响的地方政府提供，包括畜群大小、农场类型（奶牛、肉牛或混合）、临床症状发现日期、报告日期、实验室确认日期、有临床症状的动物数量以及流行病学调查报告。我们检查了每个受影响农场的疫情进程和实施的控制措施，随后概述了受影响地区的时空趋势。

2.2. LSD农场内传播能力估计

使用第三个病例农场（案例3）的数据估计LSD的传播能力。选择该农场是因为基于从第一个病例农场（后文描述）潜在感染动物的已知移动，疾病引入日期明确确定。所有动物的临床症状出现和扑杀时间均有记录，为流行病学建模提供了合适的数据集。其他受影响农场的数据因临床症状出现或扑杀日期信息不完整，或受影响动物数量太少而无法可靠分析而未使用。该农场49头成年牛中，25头（51%）出现包括特征性皮肤结节在内的临床症状并被扑杀。所有49头动物的数据均包含在数据集中。该农场未进行疫苗接种。

我们估计了基本再生数（R₀）以量化传播能力。它代表疫情开始时指示病例产生的预期二代病例数。我们假设LSD传播媒介的数量随时间恒定，因为农场疫情持续时间较短，可忽略季节性影响。感染宿主传播能力的恒定性允许我们将R₀表示为R₀ = β × S₀ × D，其中β表示传播系数，S₀表示指示病例引入时的易感宿主数量，D表示传染期长度。估计R₀需要β、S₀和D。根据先前通过检测皮肤病变中病毒或病毒DNA估计传染期的实验感染研究，我们假设D=23.1天。对于S₀，我们根据疫情实际记录，设定49作为农场可能感染LSD的奶牛数量。β根据个体临床症状出现和扑杀时间的数据估计。我们基于几个假设建立了感染和疾病进展的数学模型：（i）易感奶牛的感染风险与出现临床症状的奶牛数量成正比；（ii）临床症状出现时间与传染期开始时间一致；（iii）从感染到临床症状出现的等待时间遵循伽马分布。使用这些假设，时间t的感染力λ(t)可写为λ(t) = β × I(t)，其中I(t)表示时间t出现临床症状的奶牛数量。使用λ(t)，第i头奶牛在时间T_i出现临床症状的似然L_infected,i可写为L_infected,i = λ(T_i) × exp(-∫₀^T_iλ(u)du) × pdf(ga(k,θ), τ)，其中T_i表示观察到的第i头奶牛临床症状出现时间，pdf(ga(k,θ), τ)表示形状参数k和尺度参数θ的伽马分布中观察到从感染到临床症状出现等待时间τ的概率密度函数。根据先前研究，我们假设从感染到临床症状出现的持续时间遵循均值7.3天、方差2.1天的伽马分布。同时，第i头奶牛在研究期间未感染的似然L_{susceptible,i}由L_{susceptible,i} = exp(-∫₀^T_endλ(u)du)给出，其中T_end表示研究期结束时间（即所有出现临床症状的动物被扑杀的那天）。基于临床症状出现时间完整记录的似然可表示为L = ∏_i∈infected L_infected,i × ∏_{j∈susceptible} L_{susceptible,j}。

估计β以最大化L。数据按日记录，计算时L_i也按日单位离散化。通过将估计的β代入方程R₀ = β × S₀ × D估计R₀。还计算了β的轮廓似然置信区间。所有计算使用Mathematica ver. 14.0.0.0进行。

3. 结果

3.1. 受影响地区背景

LSD疫情在日本南部九州岛北部的福冈县和熊本县报告（图1）。九州岛以其蓬勃发展的畜牧业闻名，南部是主要畜牧业产区，尤其是肉牛育种和育肥（支持信息图S1和表S1）。熊本是九州地区奶牛养殖最活跃的县。

3.2. 疫情进程

首例（案例1）和第二例（案例2）LSD病例于2024年11月5日报告。两者都是采用拴系式牛舍的奶牛场，分别饲养75头和69头牛。它们位于福冈县北部的糸岛市（图1），相距16公里。

2024年11月5日，一名私人兽医访问这些农场，发现几头牛有可疑LSD临床症状，包括皮肤结节、淋巴结肿大和发热。兽医随后向当地兽医服务中心报告。县级兽医官员从受影响牛采集血液、鼻拭子和皮肤样本，送交国家动物卫生研究所（NIAH）进行LSD诊断检测。NIAH根据WOAH陆生动物手册指南，于11月6日通过实时和常规聚合酶链反应（PCR）确认LSD。出现临床症状的动物数量在第一病例农场达到48头（64%），第二病例农场达到33头（48%）。从第一个农场分离的病毒的系统发育分析显示，与2019年以来在邻国流行的疫苗样重组毒株100%相同（由Watanabe等人提交）。

2024年11月8日，第三例LSD（案例3）在毗邻福冈县的熊本县报告。这是一个采用自由散栏式牛舍的奶牛场，饲养63头牛。该农场距离第一个病例农场90公里（图1）。11月6日，一名私人兽医发现一头牛全身覆盖皮肤结节，怀疑是地方性牛白血病（EBL）（日本奶牛常见疾病），并向当地兽医服务中心请求EBL诊断检测。11月7日，当地兽医服务中心收到熊本县 livestock division的通知，传达了福冈县关于2024年10月18日通过 livestock market 从福冈县第一个病例农场运输牛的信息。县级兽医官员当晚访问该农场，指示隔离从福冈县引入的牛。县级兽医官员于11月8日再次访问农场检查，发现引入的牛和另外两头出现疑似LSD临床症状。11月9日NIAH检测确认LSD。农场49头成年牛中，25头（51%）出现LSD特征性结节。

在糸岛市确认案例1和2后，报告了更多LSD病例。到2024年12月中旬，糸岛市和邻近的福冈市共报告17例病例（包括案例1和2）（表1，图2）。其中12例位于5公里半径内，5例位于1公里半径内。总共14个是奶牛场，1个是奶牛和肉牛混合农场，2个是肉牛场。此外，在福冈县糸岛市以外检测到两例（案例13和18）奶牛场病例。案例13于2024年11月19日检测到，案例18于2024年12月5日检测到。案例13位于距离案例1约14公里的那珂川市，案例18位于距离案例1约37公里的朝仓市。

熊本县在确认案例3后报告了另外两例LSD（案例20和22）。案例20是一个奶牛-肉牛混合农场，于2024年12月8日确认，案例22是一个肉牛场，于2024年12月26日确认。案例20和22分别距离案例3约780米和250米。

此次疫情期间，从2024年11月至12月底，共有22个农场发生LSD（表1，图2）。其中17个是奶牛场，3个是肉牛场，2个是奶牛-肉牛混合场。中位畜群规模为77头动物（范围：10-265头）。LSD典型结节的中位累计发病率为每农场5%（范围：0.6%-64%）。11月检测到疾病的农场中位累计发病率显著更高（15%；范围：2.3%-64%），与12月检测到的农场相比（中位1.5%；范围：0.6%-18.7%，p < 0.001，Mann-Whitney U检验）。疫情期间，发病率为10.6%（230/2170）。8头感染LSD的牛在疫情期间死亡；然而，其中7例未确认LSD感染是否是直接死因。

3.3. 控制措施

LSD被指定为日本家畜传染病预防法下的“通知传染病”。该指定仅要求监测，没有法律强制控制措施，如扑杀感染动物。

为应对LSD疫情，MAFF于2024年1月制定了“牛结节性皮肤病防控措施指南”。该指南建议在受影响农场实施以下控制措施：（1）隔离和自愿扑杀感染牛；（2）对同一场所感染、疑似和临床健康牛自愿移动限制；（3）自愿暂停感染或疑似动物原料奶和精液运输；（4）使用杀虫剂、驱虫剂和防虫网进行媒介控制；（5）指定区域内自愿疫苗接种；（6）适当堆肥粪便和垫料；（7）35天内动物、人员和车辆的追溯和追踪调查，以及42天内精液调查。这些措施不是法律强制性的，但根据指南在地方兽医官员指导下强烈推荐和实施。

当报告疑似LSD病例时，当地兽医服务中心的官方兽医访问农场，采集血液、皮肤结节和鼻拭子（如有）样本。疫情早期阶段，这些样本最初送交NIAH进行PCR检测。但当所需系统安装后，检测在当地兽医服务中心进行。如果结果阳性，农场被指定为受影响并受到移动限制。此类农场上被农民或兽医识别为临床受影响的动物被视为感染并被隔离，其原料奶运输自愿暂停。感染或疑似牛及其牛奶的限制期延长至（a）兽医官员确认皮肤病变消失，或（b）检测后28天血液样本PCR结果阴性。同一场所饲养的临床健康动物的移动限制实施直至：（a）自农场最后检测到感染或疑似病例以来已过去28天，或（b）自农场实施LSD疫苗接种以来已过去3周。精液在农场扣留直至检测到感染或疑似牛48天后PCR结果阴性。此外，受影响农场的感染牛根据农民决定和兽医官员指导进行自愿扑杀。疫情期间，22个受影响农场中有20个实施了感染牛自愿扑杀，移除了90头动物。

MAFF于2024年7月进口并储备了活 attenuated vaccine Lumpyvax（MSD Animal Health, Republic of South Africa）以应对韩国LSD疫情。疫苗接种不是强制性的，但县政府推荐受影响农场20公里半径内的牛场接种。他们计划或考虑根据LSD指南实施疫苗接种活动。MAFF集中管理疫苗库存，并根据其疫苗接种计划分发给县政府。疫苗接种在农民同意下，在当地兽医当局监督下免费提供。接种后3周内限制牛移动。截至2025年3月底，福冈县241个农场的7543头动物已接种疫苗。然而，熊本县未进行疫苗接种，因为所有三个感染农场均实施了感染动物自愿扑杀。

3.4. LSD农场内传播能力估计

使用案例3的疫情数据分析了农场内传播动力学。牛之间估计传播率为每天0.0031（95% CI：0.002–0.0044）。基于此估计，假设畜群规模49头和传染期23.1天，R₀为3.51（95% CI：2.26–4.98）。

4. 讨论

本研究描述了2024年日本首次LSD暴发的空间和时间特征及受影响地区实施的控制措施。从临床症状出现和扑杀的时间序列估计了传播率。虽然一些实验研究检查了向牛的媒介传播参数，但基于现场数据的传播参数分析有限。因此，我们的发现有助于更好地理解现场条件下LSD传播动力学。

自2019年以来，LSD在亚洲迅速扩张，孟加拉国、印度和中国报告疫情。根据世界动物卫生信息系统（WAHIS）数据，几个国家经历大规模疫情；泰国在2021年3月至2024年1月间报告669起疫情，马来西亚在2021年5月至2023年1月间报告322起，越南在2020年10月至2023年10月间报告276起，韩国在2023年10月至2024年2月间报告107起。相比之下，2024年日本LSD疫情规模有限，仅22例。关于发病率和死亡率，先前研究报道六个亚洲国家平均发病率20.9%（缅甸9.52%至泰国37.1%），平均死亡率2.68%（老挝和缅甸0%至越南7.7%）。相比，日本疫情观察到的发病率和死亡率相对较低。各国疫情规模和疾病影响的差异可能部分由影响疾病传播的背景因素解释，如影响媒介活动的气候条件（温度和湿度）、牛密度、媒介控制实施和牲畜移动系统。跨国比较还应考虑监测系统、病例定义和报告要求的差异，这些会影响疫情的检测和报告方式。鉴于该地区 livestock production systems 的异质性，针对每个国家具体背景定制监测和控制策略至关重要，同时继续监测该地区LSD传播动态。

2024年日本LSD疫情规模有限，大多数病例集中在福冈县糸岛市和邻近城市。该地区17例病例中，12例发生在5公里半径内，5例在1公里半径内。对2021年泰国LSD疫情的空间时间分析确定了七个空间集群，其中五个半径小于5公里，最大集群延伸至10.6公里。另一项研究使用泰国基于核的传播模型估计孔敬省传播中位距离0.3-0.8公里，南奔省0.2-0.6公里，95%传播概率分别为5.2-40.4公里和1.3-3.1公里。类似地，对2016年阿尔巴尼亚LSD疫情分析表明大多数传播发生在短距离（<5公里），95%传播概率在4.1-12.1公里内。这些发现与先前报告一致，表明一旦引入易感地区，LSDV在当地短距离传播，媒介传播可能负责此模式。这些发现突出了各国短距离传播的一致模式，强调需要快速本地化遏制措施，包括移动限制、疫苗接种、媒介控制和监测。

2024年日本LSD疫情期间，确认感染的农场集中在福冈县糸岛市，大多数感染农场在2024年11月初至12月初报告。截至2025年4月，自2024年12月底最后确认病例以来未报告新感染农场。流行病学调查发现2024年11月受影响农场存在大量厩螫蝇（Stomoxys calcitrans）。厩螫蝇是LSDV的潜在媒介，最近实验研究强调了其高传播效率和至少保留传染性病毒3天的能力。它们可能在疫情期内和农场间传播中发挥重要作用。厩螫蝇活动的季节性下降可能有助于控制疫情。根据先前研究，厩螫蝇活动最适温度约21.8°C，阈值低于约10°C和高于约35°C。日本进行的实地研究进一步表明温度低于约12°C时厩螫蝇活动下降。糸岛市日平均温度从2024年12月8日起降至10°C以下，大多数日子最高日温保持在12°C以下（支持信息图S2）。这些条件可能抑制了厩螫蝇活动，与新报告LSD病例停止以及12月检测农场累计发病率显著下降同时发生。调查奶牛场厩螫蝇的丰度和活动，实施农场厩螫蝇控制措施，以及管理可能作为这些媒介繁殖地的粪便实践，对于更好地理解媒介活动在LSD传播中的作用非常重要。

尽管首例LSD病例于2024年11月6日在福冈县确认，但一头潜在感染牛于2024年10月18日通过 livestock market 从第一个病例（案例1）运输到第三个病例（案例3）熊本县。第三例后来于2024年11月9日确认阳性。鉴于LSD相对长的潜伏期，现场条件下为2-4周，实验条件下4-14天，病毒可能于2024年10月初至中旬引入日本。病毒引入日本的来源无法确定。然而，LSD于2024年8月在韩国再次出现，同期其他日本邻国报告疫情。风传昆虫被认为是农业害虫或虫媒植物和动物疾病暴发的原因。强风模式被认为是引入LSDV感染媒介（如厩螫蝇）的可能方式。例如，1989年LSD暴发期间，假设感染媒介风传从埃及到附近以色列，距离80-447公里。厩螫蝇在实验室条件下可飞行达29公里。实地研究表明标记苍蝇可在释放点83和225公里外重捕。基于这些先例和邻国疫情时间，值得进一步调查LSD感染媒介潜在风传入侵。评估媒介物种存在、风模式和潜在地理起源点对于理解病毒引入途径至关重要。

牛移动由于LSD长潜伏期构成重大长距离传播风险。根据最近研究，牛移动更可能促进LSDV广泛地理传播而非通过媒介机械传播。牛移动通过牛移动在日本从福冈县案例1到熊本县案例3确认了长距离传播。对受影响农场进行了流行病学调查，以追溯牛及相关人员和车辆的前后移动。国家牛移动登记系统促进了从受影响农场运输到其他农场的牛的及时识别，使得快速实施控制措施并可能限制疾病进一步传播。使用国家牛移动登记数据在区域水平分析了日本牛移动模式。显示奶牛所有农场间移动的82%发生在同一地区（区域内），18%发生在不同地区（区域间）。类似地，肉牛所有农场间移动的92%为区域内，8%为区域间。然而，尚未在县级、市级或农场到农场水平分析牛移动网络。使用移动数据的基于网络的分析对于识别传播高风险地区和更好评估通过牛移动传播LSDV的风险是必要的。

两例（案例13和18）在福冈县地理分离区域确认，分别距离案例1约14和37公里。流行病学调查显示无其他感染农场牛移动。厩螫蝇在强风携带时可长距离移动。但厩螫蝇本地扩散在无此条件下通常限于13公里内。大多数农场间LSDV传播发生在短距离（<5公里），可能由于2012-2013年以色列和2016年阿尔巴尼亚LSD疫情期间本地化媒介扩散。泰国类似模式观察到，2010年疫情空间时间分析确定了多个半径小于5公里的集群，基于核的建模估计农场间传播中位距离0.2-0.8公里。LSDV感染媒介长距离风传需要特定气象条件。还应考虑长距离传播的替代途径，包括通过人类活动无意运输媒介，如来自受影响地区的车辆或农场设备移动（即搭便车媒介）。为防止进一步传播，应实施严格媒介控制。根据澳大利亚农业、渔业和林业部（DAFF）发布的LSD控制媒介管理指南，推荐结合环境和化学控制措施。环境控制通过清除腐烂粪便或调整放牧模式等实践减少适宜媒介习性，而化学控制使用杀虫剂常见应用于牲畜、车辆和设备。制定和实施针对每个奶牛场环境和管理条件的特定背景媒介控制计划至关重要。

估计牛间传播率为每天0.0031（95% CI：0.002–0.0044），假设畜群规模49头和传染期23.1天，R₀为3.51（95% CI：2.26–4.98）。Magori-Cohen等人估计以色列2006年大型奶牛场LSD疫情间接传播率（媒介传播）为每天0.026，R₀每天15.7。此外，埃塞俄比亚一项研究估计作物-牲畜和集约化生产系统传播率分别为每天0.072和0.076，对应R₀1.09和1.07。几项研究尝试估计R₀；然而，值得注意的是建模方法和假设（如畜群规模、生产系统或考虑的传播类型）的差异限制了研究间直接比较。同时，基于实验数据的建模研究表明厩螫蝇（S. calcitrans）可能是LSDV最有效媒介，估计R₀15.5和19.1，高于其他媒介如叮咬蠓和蚊子。这些发现表明LSDV可以高速率传播，当LSDV引入牛群时使疫情控制具有挑战性。此外，传播率可能农场间因因素如检测时厩螫蝇丰度（受季节性气候波动影响）和牛舍及粪便存储区空间安排而异。需要进一步农场水平分析以识别导致传播动力学差异的因素。

当前研究的一个限制是潜在受影响牛漏报，特别是具有轻微临床症状和不可见皮肤结节的病例。MAFF和县政府鼓励兽医和农民在首次检测LSD后立即报告疑似病例。然而，可能遗漏了一些病例，特别是鉴于这是日本首次LSD暴发，疾病认识和经验有限。包括牛移动前后追溯的流行病学调查未识别额外疑似动物，除案例3外。这表明LSD疫情地理上限限于福冈和熊本县有限区域，未进一步传播到其他地区。并非所有感染动物发展临床症状，潜伏期可能相对较长。这些因素可能限制基于临床观察早期检测的可行性。此外，昆虫学数据有限，包括媒介丰度、活动模式和物种组成，限制了本研究中传播动力学的解释。虽然媒介传播被认为是最 plausible 传播方式，但收集和分析媒介监测数据对于更详细评估特定媒介或环境因素在塑造疫情中的作用是必要的。

使用活 attenuated vaccines 的疫苗接种被认为是控制LSD最有效方法。基于临床症状的早期检测通常困难，仅通过扑杀控制可能不足。东南欧针对LSD的大规模疫苗接种活动强调了活 attenuated vaccines 在消除疾病传播方面的强大现场效力。覆盖率高达100%，导致建立良好群体免疫。在亚洲，包括越南、泰国、马来西亚、柬埔寨、印度尼西亚、印度、孟加拉国和韩国已实施疫苗接种活动。全国疫苗接种努力有助于快速遏制韩国2023年首次疫情。在伊朗，2014-2016年LSD疫情的流行病学研究显示疫苗接种显著减少临床疾病发生。在泰国，最近分析报告大规模疫苗接种导致LSD发病率减少78%-119%。相比之下，日本LSD疫情期间疫苗接种有限，因为不是强制性的。福冈县开始疫苗接种后新病例数下降；然而，这与由于较低温度导致媒介昆虫（如厩螫蝇）活动季节性下降同时发生。使得难以评估疫苗接种在控制日本疫情中的有效性。鉴于疫情早期阶段疫苗接种延迟，MAFF宣布打算在2025年3月修订家畜传染病预防法，为未来疫情准备强制LSD疫苗接种。

从日本第一个病例农场分离的病毒与2019年以来在邻国流行的疫苗样重组毒株具有100%遗传同一性。这突出了从周围区域持续入侵LSDV到日本的风险。日本首次LSD疫情的流行病学分析揭示了可能导致大规模疫情的几个LSD特征：本研究估计的高牛间传播率，以及疫情期间通过牛移动观察到的长距离传播潜力。提高农民和兽医的认识对于早期检测和报告易感病例以管理未来疫情风险至关重要。准备控制措施，如建立强制疫苗接种计划、实施媒介控制策略、牛移动可追溯性以及强制执行移动前后牛检疫和检查协议，是必要的。这些控制措施对于降低再次出现风险和保护 cattle industries 免受重大经济损失至关重要。

5. 结论

本研究进行了描述性流行病学分析，以表征2024年日本首次LSD暴发的空间和时间特征及实施的控制措施。使用基于农场内LSD传播数据的数学模型估计了牛群中LSD的传播能力。基于现场数据的传播率估计为自然条件下LSD传播动力学提供了宝贵见解。这些发现有助于规划和增强日本未来LSD控制措施，特别是考虑到其在亚洲的持续传播和未来入侵风险。

伦理声明

本研究不需要伦理批准，因为它不涉及任何动物实验研究。

披露

所有数据由农林水产省（MAFF）和相关县政府根据研究项目合同提供。资助者在研究设计、数据分析、发表决定或文章准备中无作用。