苯并吡喃亚胺-半胺环链互变异构现象中的空间效应：互变异构自由能作为取代基大小的衡量指标

《ChemistrySelect》：Steric Effects in Benzopyran Imine-Hemiaminal Ring–Chain Tautomerism: Tautomeric Free Energies as a Measure of Substituent Size

环链异构平衡与空间效应参数研究：四氢苯并[c]吡喃胺类化合物的合成、表征及其与苯并呋喃胺类类比分析。通过X射线晶体衍射和核磁共振谱证实，该体系与之前报道的苯并呋喃胺体系在异构化自由能及空间效应参数上高度一致，且新型化合物具有独特的氢键网络结构。

　　本研究探讨了一类新型化合物——四氢苯并[c]吡喃胺的合成与表征。这类化合物存在一个典型的环链互变异构现象，即其分子结构可以在一个包含氮原子的亚胺环（imine）和一个包含羟基的半缩氨（hemiaminal）之间相互转化。这一现象在有机化学中并不罕见，但通常与糖类化合物相关，而本研究扩展了其在异环结构中的应用范围。通过一系列实验，研究者发现，这种互变异构的自由能变化与取代基的立体效应密切相关，而与环的大小关系不大。这一发现对于理解环链互变异构中取代基的立体影响具有重要意义。

为了更深入地了解这一现象，研究者合成了多个四氢苯并[c]吡喃胺化合物，并对它们的互变异构自由能（TFE）进行了系统研究。同时，还对同系的苯并呋喃胺进行了比较分析。这些化合物的合成基于商业化的2-溴苯乙醇和取代的芳基腈，使用与前人相似的合成方法。合成过程中，研究者通过整合甲基化氢信号来确定互变异构平衡常数，并结合核磁共振（NMR）和红外光谱（IR）等技术对化合物的结构进行了表征。

在实验中，研究者发现，当取代基的体积增大时，环状互变异构体的稳定性下降，导致平衡向链状结构偏移，这与环状结构中取代基带来的立体位阻效应有关。例如，化合物3由于其两个苯基取代基的强烈立体效应，仅表现出链状互变异构体。而其他化合物，如2和4，则在溶液中同时存在环状和链状结构，但它们的平衡常数和互变异构自由能表现出一定的规律性。研究者还利用单晶X射线衍射（SC-XRD）技术确定了六种化合物的晶体结构，其中包括两种四氢苯并[c]吡喃胺和一个链状互变异构体，以及两种苯并[c]呋喃胺和一个链状互变异构体。这些结构为理解互变异构自由能与取代基立体效应之间的关系提供了重要的分子层面支持。

在晶体结构分析中，研究者采用了非球形原子散射因子进行模型优化，并精确地定位了氢原子。这一方法不仅提高了氢键位置的精度，还增强了对其他第一行元素的定位能力，从而提高了整体结构的准确性。研究者特别指出，所获得的晶体结构在精度上有了显著提升，部分化合物的C─C键距离平均提高了45%。此外，所有六种晶体结构均属于首次报道，这在化学数据库中未有相关记录，说明这一类化合物的研究仍处于早期阶段。

研究者还发现，这些化合物的互变异构自由能与A值（用于衡量取代基立体效应的参数）之间存在良好的相关性。A值通常用于描述取代基在环己烷中的立体效应，但其仅反映特定的1,3-轴向相互作用，并不能完全代表在化学反应中取代基对产物和反应物之间环链互变异构的影响。然而，通过比较四氢苯并[c]吡喃胺与苯并呋喃胺的互变异构自由能，研究者发现，尽管它们的环结构不同，但它们的立体效应表现出了相似的趋势。这表明，环链互变异构自由能可以作为评估取代基立体效应的通用参数。

此外，研究者还观察到，某些取代基如甲氧基（OMe）和乙氧基（OEt）对互变异构自由能的影响较小，而三氟甲基（CF?）则表现出较强的立体效应。这与它们的范德华半径有关，三氟甲基的范德华半径（2.12 ?）大于甲基（1.77 ?），因此在环状结构中对环的稳定性产生更大的影响。同时，研究者指出，虽然某些取代基可能具有电子效应，例如甲氧基的共轭供电子能力，但其对互变异构的影响相对较小，这可能是因为芳基取代基难以与亚胺平面形成共平面结构，从而削弱了其电子效应的贡献。

为了进一步验证这些观察，研究者还分析了这些化合物的氢键相互作用。例如，在化合物3的链状结构中，存在一个内部的氢键，其与邻近分子的氢键网络相互作用，有助于维持结构的稳定性。而在四氢苯并[c]吡喃胺的环状结构中，某些氢键可能对环的稳定性产生一定影响，但其作用相对有限。此外，研究者还发现，在某些情况下，氢键的形成可能受到结构限制，例如在苯并呋喃胺结构中，没有观察到涉及氨基氢的氢键，这可能是因为结构的“氢键受挫”效应。

在实验部分，研究者详细描述了合成过程和表征方法。所有化合物均通过单晶X射线衍射技术进行了结构分析，并且部分化合物的氢键参数也被详细记录。此外，通过质谱（MS）和元素分析，研究者验证了化合物的化学组成。值得注意的是，不同取代基对分子碎片的丢失模式也有一定影响，例如甲氧基和乙氧基的引入可能改变分子的碎片化路径，从而影响其质谱图的特征。

总的来说，这项研究不仅揭示了四氢苯并[c]吡喃胺与苯并呋喃胺在环链互变异构行为上的相似性，还强调了环链互变异构自由能作为评估取代基立体效应的有效工具。研究者通过实验和理论分析，展示了取代基体积对环状结构稳定性的影响，并指出在某些情况下，电子效应可能被削弱。这些发现为有机化学中环链互变异构的研究提供了新的视角，也为后续的分子设计和合成提供了理论支持。