外泌体相关RNase EXOSC10缺失通过破坏转录组-蛋白质组稳态导致小鼠精原细胞耗竭与雄性不育

本研究揭示了外泌体相关核糖核酸酶EXOSC10在维持小鼠精原细胞稳态中的关键作用。通过条件性敲除胚胎期（E15.5）雄性生殖细胞中的Exosc10基因，研究人员发现其缺失会导致精原细胞增殖受损、精子发生中断及雄性不育。多组学分析表明EXOSC10通过调控核糖体生物合成、细胞周期和生殖干细胞维持相关基因表达，为雄性生育力维持提供了新机制见解。

　　

哺乳动物精子发生包含三个关键阶段：精原细胞（spermatogonia）的有丝分裂阶段（涉及自我更新与增殖）、精母细胞（spermatocytes）的减数分裂阶段（产生单倍体圆形精子细胞）以及精子形成（spermiogenesis）阶段（将圆形精子细胞转化为成熟精子）。该过程高度依赖正常的转录组（transcriptome）和蛋白质组（proteome）稳态。

虽然近期研究表明，在减数分裂前条件性敲除雄性生殖细胞中的Exosc10基因会破坏减数分裂过程，导致精子发生缺陷和雄性不育，但EXOSC10在精原细胞维持中的功能尚未明确。本研究首次揭示了EXOSC10对小鼠精原细胞维持的关键作用。通过使用Ddx4-Cre小鼠在胚胎期（E15.5）特异性敲除Exosc10，研究人员发现该基因缺失会导致精原细胞维持功能受损，具体表现为生殖细胞增殖减少、精子发生过程停滞、精子生成失败，并最终引发雄性不育。

转录组学和蛋白质组学分析证实，Exosc10缺陷会破坏与精子发生、核糖体生物合成（ribosome biogenesis）、生殖干细胞维持以及生殖过程调控相关的基因和蛋白质表达，从而损害精原细胞稳态并阻断精子发生进程。

此外，研究通过图形摘要强调：EXOSC10相关RNA外泌体复合物负责核转录本加工。条件性EXOSC10缺失（始于E15.5）会通过下调以下三类关键因子破坏RNA/蛋白质稳态：（1）细胞周期调控因子（导致增殖能力下降）；（2）核糖体生物合成因子（损害翻译功能）；（3）生殖干细胞维持因子（包括PLZF和TUBA3A/B），最终耗竭精原细胞储备库，破坏精子发生基础。

综上所述，本研究证明EXOSC10通过维持精子发生所必需的转录组和蛋白质组稳态——特别是在精原细胞阶段——保障正常精子生成和雄性生育能力。