冷冻电镜结构揭示L-肽和D-肽对映体在α7烟碱型乙酰胆碱受体上的非镜像结合方式

《ChemBioChem》：Cryo-EM Structures Reveal Nonmirror-Image Binding of L- and D-Peptide Enantiomers at α7 Nicotinic Acetylcholine Receptor

α7-nAChR与D/L肽复合结构解析揭示混合结合模式，挑战传统镜像对称假设。

　　

摘要

针对α7尼古丁乙酰胆碱受体（α7-nAChR）的肽类在生物学研究和治疗应用中具有巨大潜力。值得注意的是，线性D-氨基酸肽相比L型肽具有更强的抑制活性和更高的蛋白酶稳定性，这使它们成为实验室研究和临床应用的更理想候选物。然而，D-肽与α7-nAChR结合的分子机制至今仍不清楚。本文通过冷冻电镜技术展示了α7-nAChR与L型肽^LKP1794（2.68 ?）及其D型肽对映体^DKP1794（2.53 ?）的复合物结构，首次提供了关于D-肽被α7-nAChR识别的分子机制的见解。结构分析表明，这两种肽都占据了α7-nAChR的立体结合位点。但它们的结合方式并非简单的镜像对称，而是采用了一种结合模式，该模式结合了镜像对称性和肽骨架的翻转。我们的结构数据揭示了一种不同于传统假设的逆向翻转模型的独特D-肽结合机制。

图形摘要

在肽类药物化学中，D-氨基酸残基常被用于生成逆向或双重逆向类似物，以提高肽的蛋白酶稳定性和结合亲和力。本文通过冷冻电镜技术获得了L型和D型肽对映体与人类α7-nAChR结合的原子级结构，揭示了一种结合模式——这种模式同时包含了手性翻转和肽骨架的翻转，而不仅仅是简单的镜像对称。

利益冲突

作者声明不存在利益冲突。