光氧化还原/镍双催化C(sp2)?S交叉偶联溴苯胺类化合物，通过矿物酸实现

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Photoredox/Nickel Dual Catalytic C(sp2)?S Cross-coupling of Bromoanilines Enabled by Mineral Acids

C(sp2)-S键偶联反应中，矿物酸作为新型催化剂可高效促进溴苯胺与硫醇的偶联，无需保护基团处理，通过质子化调控电子效应并抑制多硫醇形成，显著提高镍催化剂的活性和反应速率，适用于广泛底物体系，简化合成流程并提升产率。

　　在现代有机合成中，交叉偶联反应是构建碳-杂原子（C-X）键的重要工具，尤其在合成天然产物、药物分子和先进材料方面具有不可替代的作用。尽管近年来在金属催化体系中取得了显著进展，特别是钯、铜和镍催化的研究，以及在光氧化还原双催化系统中的创新，但这些方法在某些情况下仍然存在局限性，尤其是在存在敏感官能团如硫醇和胺的情况下。这些官能团常常会导致反应效率下降，因此通常需要借助保护基策略来确保反应的顺利进行。然而，保护基的引入不仅增加了合成步骤，还可能降低原子经济性，并带来额外的纯化需求和操作复杂性。

为了克服上述挑战，本研究提出了一种新的合成方法，利用矿物酸作为非传统的反应试剂，直接实现未保护的溴苯胺与硫醇之间的C(sp2)-S交叉偶联反应，从而避免了对保护基的依赖。该方法不仅简化了反应流程，还显著提高了反应效率和产物产率。矿物酸的引入能够通过多种机制改善反应性能，例如通过质子化改变苯胺的电子性质，使其从供电子基团转变为吸电子基团，从而促进氧化加成反应的进行。同时，酸性环境还能抑制多硫醇配合物的形成，减少活性镍物种的消耗，并降低光催化过程中内滤效应的发生，这些因素共同提升了反应的可行性和效率。

在实验中，研究团队以4-溴苯胺为电正试剂，乙基3-巯基丙酸为亲核试剂，发现当不加入酸时，反应无法进行。然而，加入1.0当量的47%（w/w）水合氢溴酸（HBr）后，反应在良好条件下取得了93%的产率。通过进一步的优化实验，团队确认了酸的当量、反应温度和光催化剂的种类对反应结果具有重要影响。例如，增加酸的当量虽然在一定程度上提高了产率，但超过一定范围后反而会导致产率下降。此外，温度的适度升高有助于加快反应速率，但不会对产物的形成产生负面影响。值得注意的是，尽管酸性环境对反应的促进作用显著，但其对光催化剂的选择性影响较小，多种镍盐均可用于催化体系中，其中NiBr?·3H?O因其成本较低而被选为首选催化剂。

该方法在多种硫醇亲核试剂的应用中表现优异，包括初级、次级硫醇以及含有不同取代基的苯基硫醇。无论硫醇的取代基是中性、富电子还是缺电子，反应都能在较高的产率下完成。此外，研究团队还测试了不同溶剂体系对反应的影响，发现将溶剂从二甲基乙酰胺（DMA）更换为N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）后，反应效率得到了进一步提升。这一发现不仅拓展了反应的适用范围，也为后续的工艺优化提供了重要依据。

在电正试剂方面，研究团队验证了该方法对含有多种官能团的取代溴苯胺的兼容性。例如，带有邻位取代基的溴苯胺，如4-氨基-3-溴苯腈，同样能够在酸性条件下高效偶联，生成目标产物，产率高达94%。此外，对于电子贫乏的溴苯胺，如4-溴-2,3,5,6-四氟苯胺，即使在没有额外酸添加的情况下，也能表现出一定的反应活性，而加入酸后反应速率显著提升。这一现象表明，酸不仅能够改变苯胺的电子性质，还可能在反应过程中起到额外的活化作用，从而促进交叉偶联反应的进行。

本研究的方法在实际应用中表现出良好的可扩展性和实用性。通过简单的反应条件设置，如将反应物混合后在惰性气氛下进行光照反应，研究团队成功实现了克级反应的高效进行，且未对产率和效率造成明显影响。这种简便的操作方式不仅适用于实验室规模，还能够顺利过渡到工业生产中的连续流动系统，进一步提升了方法的适用性和生产效率。此外，研究团队还测试了多种光化学反应装置，包括Kessil灯和商用光反应器，发现无论使用哪种装置，反应的产率和效率均保持稳定，说明该方法具有良好的重现性和通用性。

尽管目前尚未完全阐明该反应的详细机理，但初步推测在光氧化还原条件下，4CzIPN（一种常用的光催化剂）通过单电子转移（SET）将Ni(II)还原为Ni(I)，随后Ni(I)与溴苯胺发生氧化加成，形成中间体。该中间体在酸性环境中进一步发生配体交换，最终通过还原消除生成目标产物，并再生活性的Ni(I)催化剂，从而完成整个催化循环。此外，酸性条件下的硫醇配合物可能在氧化加成之前就已经形成，通过调节金属中心的电子环境，为后续反应的顺利进行提供了有利条件。

这一方法的创新之处在于其对传统保护基策略的替代，使得反应过程更加简洁和高效。同时，该方法在光催化体系中的应用也表明，酸性环境不仅能够改善镍催化剂的性能，还能有效减少内滤效应，从而提高光反应的效率。通过这些机制，研究团队成功实现了对多种硫醇和溴苯胺的高效偶联，生成了多种具有生物活性的氨基硫醚化合物。

综上所述，本研究提出了一种基于矿物酸辅助的新型光氧化还原交叉偶联反应方法，能够在无需保护基的情况下高效合成氨基硫醚。该方法不仅操作简便、产率高，还具备良好的可扩展性和适用性，适用于多种官能团修饰的底物。这一成果为有机合成领域提供了一种新的思路，特别是在处理含有敏感官能团的底物时，展现出显著的优势。未来，随着对该反应机制的进一步研究，以及对更多官能团兼容性的探索，该方法有望在药物合成、材料科学等领域发挥更大的作用。