乳腺顶浆细胞癌的临床病理特征及Ki-67≥40%作为独立预后因素的研究

《Hormones & Cancer》：Clinicopathological features and prognostic factors of apocrine carcinoma of the breast in a cohort of 63 patients

本研究针对罕见乳腺顶浆细胞癌（AC）临床病理特征及预后因素不明确的问题，回顾性分析63例AC患者数据。发现Ki-67指数≥40%（HR:8.096, p=0.0225）是独立不良预后因素，血管侵犯和淋巴侵犯亦与预后显著相关。结果为AC个体化治疗策略提供重要依据。

　　

乳腺顶浆细胞癌（Apocrine Carcinoma, AC）是乳腺癌中一种罕见的亚型，其肿瘤细胞具有独特的顶浆细胞形态特征。虽然普遍认为AC预后较好，但其具体的临床病理特征和预后影响因素尚未完全明确。随着精准医疗的发展，明确AC的生物学特性对制定个体化治疗方案至关重要。目前研究存在的核心问题包括：AC在乳腺癌中的真实发病率如何？其分子分型分布与常规乳腺癌有何差异？哪些因素真正影响AC患者的预后？为了解决这些问题，日本旭川医科大学的研究团队开展了一项跨度24年的回顾性研究，成果发表在《Discover Oncology》期刊。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：基于单中心回顾性队列设计，从4459例乳腺癌手术患者中筛选出63例AC病例；通过组织病理学评估（包括HE染色和免疫组化）确诊AC并区分纯型（≥90%顶浆形态）与非纯型；利用免疫组技术检测生物标志物（ER、PR、HER2、AR、GCDFP-15、Ki-67）；采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析。

3 Results

3.1 Patient characteristics

研究纳入的63例AC患者占同期乳腺癌病例的1.4%。所有病例均显示超过50%的肿瘤细胞具有顶浆形态特征。患者中位年龄67岁，绝大多数为绝经后女性（90.5%）。值得注意的是，93.7%的病例为雌激素受体（ER）阴性，96.8%为孕激素受体（PR）阴性，而HER2阳性率为41.3%。按分子分型划分，HER2型占38.1%，三阴性型占55.6%。肿瘤增殖指标显示，中位Ki-67指数为30%，44.4%的病例为组织学3级。

3.3 Univariate survival analysis of prognostic factors

单因素分析显示，Ki-67指数≥40%的患者5年生存率仅为58.7%，显著低于Ki-67<40%组的94.7%（p=0.0101）。存在血管侵犯的患者5年生存率为54.0%，而无血管侵犯者达89.2%（p=0.0002）。淋巴侵犯阳性组的5年生存率为62.8%，阴性组为88.7%（p=0.0467）。此外，肿瘤大小≥20mm和晚期病理分期也显示出预后较差的趋势。

3.4 Multivariate survival analysis of prognostic factors

多因素分析确认Ki-67指数≥40%是AC的独立不良预后因素，风险比（HR）高达8.096（95%CI 1.293-162.6, p=0.0225）。这意味着高Ki-67指数的AC患者死亡风险是低Ki-67指数患者的8倍以上。而其他因素如组织学分级、肿瘤大小和淋巴侵犯在多因素分析中均未显示独立预后价值。

3.5 Comparison of clinicopathological features between pure and non-pure apocrine carcinoma of the breast

亚组分析比较了纯型AC（19例）和非纯型AC（36例）的临床病理特征。虽然纯型AC患者倾向于更年轻（平均64岁 vs 69岁，p=0.0503），且Ki-67指数更高（平均48% vs 35%），但两组在肿瘤大小、组织学分级、HER2状态以及血管淋巴侵犯方面均无统计学显著差异，提示纯型和非纯型AC可能具有相似的生物学行为。

4 Discussion

本研究通过系统分析发现，尽管AC总体上预后较好，但存在高风险亚群，其特征是Ki-67指数≥40%。这一发现对临床实践具有重要指导意义，提示对于高Ki-67指数的AC患者需要更积极的治疗策略和更密切的术后监测。

研究结果挑战了"AC均为低风险肿瘤"的传统观念，揭示了其生物学行为的异质性。特别值得注意的是，虽然AC中HER2阳性比例较高（41.3%），但HER2状态与预后无显著相关性，这可能提示AC对HER2靶向治疗的反应模式与常规HER2阳性乳腺癌存在差异，值得进一步研究。

纯型与非纯型AC临床特征的相似性表明，只要肿瘤显示明显的顶浆分化（>50%），其生物学行为可能相似，这为AC的病理诊断标准提供了新的视角。AR和GCDFP-15作为诊断标志物在研究中得到验证，其中所有纯型AC均表达AR，而非纯型AC均表达GCDFP-15，支持这两个标志物在AC诊断中的互补价值。

研究的局限性包括样本量有限、回顾性设计以及跨越24年期间治疗策略的变化。尽管如此，该研究为这一罕见乳腺癌亚型提供了宝贵的临床见解，为未来更大规模的前瞻性研究奠定了基础。

综上所述，Yoshino等人的研究确立了Ki-67指数≥40%作为乳腺顶浆细胞癌独立预后因素的重要地位，为这一罕见疾病的精准治疗和预后评估提供了关键证据。研究强调了对AC患者进行风险分层管理的必要性，特别是对高增殖活性的患者需要采取更积极的治疗策略。