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黑色素瘤治疗面临困境，如亚洲人群 BRAF 突变率低、存在原发性耐药。研究人员开展 PARP4 与黑色素瘤关系的研究，发现 PARP4 缺陷可增强黑色素瘤对 ATM 抑制剂敏感性，为黑色素瘤治疗提供新方向。
在癌症的众多类型中，黑色素瘤作为一种起源于黑素细胞恶性转化的皮肤癌，堪称 “皮肤癌之王”，杀伤力极大。尽管靶向治疗和免疫治疗的出现，让部分黑色素瘤患者看到了希望，病情得到了一定程度的缓解，但这些疗法并非万能钥匙。在亚洲人群中，黑色素瘤患者的 BRAF 突变率较低，这使得针对 BRAF 突变的靶向治疗效果大打折扣；同时，原发性耐药问题也始终如影随形，严重限制了现有治疗手段的疗效。因此，深入探索黑色素瘤的发病机制，开发全新的治疗策略，成为了医学领域亟待攻克的难题。
为了突破这一困境，第四军医大学西京医院皮肤科的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦于聚（ADP - 核糖）聚合酶 4（PARP4）和共济失调毛细血管扩张突变蛋白（ATM）抑制剂，试图揭开黑色素瘤治疗的新篇章。研究成果发表在《Cell Death Discovery》杂志上，为黑色素瘤的治疗带来了新的曙光。
在本次研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。通过公共数据库分析（如 Human Protein Atlas、GEPIA 2.0、TCGA 数据库等），对 PARP4 基因的表达情况进行了系统研究；利用细胞系实验，包括多种黑色素瘤细胞系的培养和处理，来探究 PARP4 在细胞水平的功能；借助 qRT - PCR 技术检测基因表达量；采用免疫荧光染色、Western blotting 等方法分析蛋白表达和定位；运用细胞活力测定、凋亡和细胞周期分析等实验评估细胞状态；还构建了异种移植小鼠模型，在动物水平验证研究结果 。
下面来详细看看研究的具体结果：
- PARP4 与基因组稳定性及预后的关系：研究人员首先对黑色素瘤组织中 PARP4 的表达情况展开调查。通过 Human Protein Atlas（HPA）数据库和 The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库分析发现，黑色素瘤组织中 PARP4 蛋白和 mRNA 水平均显著高于正常皮肤组织。进一步研究表明，低 PARP4 表达与黑色素瘤患者较短的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）密切相关。同时，低 PARP4 表达还与较高的端粒等位基因失衡（TAI）值和同源重组缺陷评分（HRD_sum）相关，这两个指标都是 DNA 双链断裂（DSB）修复缺陷和基因组不稳定的标志。由此可见，PARP4 在维持基因组稳定性方面发挥着重要作用，并且是黑色素瘤患者预后的重要生物标志物123。
- PARP4 参与 DSB 修复的机制：为了深入了解 PARP4 在黑色素瘤中的作用，研究人员在黑色素瘤细胞系中进行了一系列实验。他们发现，PARP4 主要定位于细胞质中，但当 DNA 损伤发生时，PARP4 能够迅速转移到细胞核内。通过对 DNA 损伤标志物 γH2AX 的检测发现，PARP4 的敲低会导致 γH2AX 表达显著升高，而过表达则会使其降低，这表明 PARP4 参与了 DSB 的修复过程。进一步研究发现，PARP4 是通过调节非同源末端连接（NHEJ）途径来参与 DSB 修复的。PARP4 能够与 Ku80 相互作用，并调节 Ku80 的单 ADP - 核糖基化（MARylation）水平，从而影响 NHEJ 途径的修复效率456。
- PARP4 对细胞凋亡和细胞周期的影响：研究人员还探究了 PARP4 对细胞凋亡和细胞周期的影响。实验结果显示，在正常情况下，PARP4 的敲低或过表达对细胞凋亡和细胞周期并无显著影响。然而，当使用顺铂（CDDP）和喜树碱（CPT）诱导 DNA 损伤后，PARP4 敲低会显著增强细胞凋亡，而过表达则呈现相反的效果。在细胞周期方面，DNA 损伤会诱导细胞周期停滞，PARP4 敲低和过表达会使细胞在 G2/M 期的停留时间延长，表明细胞对 DNA 损伤剂的敏感性增加789。
- PARP4 缺陷与 ATM 抑制剂敏感性的关系：基于上述发现，研究人员推测 PARP4 缺陷的黑色素瘤细胞可能对 DNA 损伤修复抑制剂更为敏感。通过对 Genomics of Drug Sensitivity in Cancer（GDSC）数据的分析，他们发现黑色素瘤患者中，低 PARP4 表达的患者对 ATM 抑制剂 KU55933 更为敏感。在多种黑色素瘤细胞系中进行的实验也验证了这一结果，低 PARP4 表达的细胞系对 KU55933 的敏感性显著高于高表达的细胞系。在动物实验中，研究人员构建了 PARP4 敲低的 B16F10 细胞系，并将其接种到小鼠体内，结果发现敲低 PARP4 的肿瘤对 KU55933 的治疗反应更为显著，肿瘤生长受到明显抑制，这表明 PARP4 缺陷能够增强黑色素瘤对 ATM 抑制剂的敏感性101112。
综合以上研究结果，研究人员得出结论：PARP4 在黑色素瘤的 DNA 损伤修复过程中扮演着至关重要的角色。低 PARP4 表达与黑色素瘤患者的不良预后相关，PARP4 通过调节 Ku80 的 MARylation 参与 NHEJ 修复途径。更为重要的是，PARP4 缺陷能够显著增强黑色素瘤细胞对 ATM 抑制剂的敏感性，这为黑色素瘤的治疗提供了一种全新的潜在策略 —— 针对 PARP4 低表达的黑色素瘤患者，可以尝试使用 ATM 抑制剂进行治疗，有望为这部分患者带来更好的治疗效果。这一研究成果不仅加深了人们对黑色素瘤发病机制的理解，更为临床个性化治疗提供了重要的理论依据，为黑色素瘤患者点亮了新的希望之光 。
