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急性髓系白血病（AML）治疗面临诸多难题，如 FLT3 抑制剂易耐药、p300/CBP 抑制剂疗效不佳。研究人员开展了联合抑制 p300/CBP 和 FLT3 的研究，发现联合抑制可增效并克服耐药，为 AML 治疗提供新策略。
在血液疾病的治疗领域，急性髓系白血病（AML）一直是一个棘手的难题。这是一种极具侵袭性的血液恶性肿瘤，主要发生在 60 岁以上的人群中，预后情况普遍较差。多年来，AML 的标准治疗方案几乎没有改变，这使得寻找新的治疗方法变得迫在眉睫。
FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）是 AML 中的一个关键角色，它的内部串联重复（FLT3-ITD）或酪氨酸激酶结构域点突变（FLT3-TKD），能激活下游信号通路，像 JAK/STAT5、PI3K/AKT/mTOR 和 RAS/MAPK 等，从而推动白血病细胞的增殖。针对 FLT3 突变的抑制剂在临床试验中虽有一定效果，但长期使用后，患者会产生耐药性，导致疾病复发，这严重限制了其治疗效果。
同时，组蛋白乙酰转移酶复合物 p300/CBP 也参与到 AML 的发生发展过程中。它可以通过调节组蛋白乙酰化来调控基因转录，对造血过程的维持和发展有着重要影响。虽然 p300/CBP 抑制剂在抑制血液恶性肿瘤方面展现出一定潜力，但由于存在耐药性和疗效有限的问题，至今尚未获得 FDA 批准。
在这样的背景下，上海科技大学、临港实验室等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于 p300/CBP 在 FLT3-ITD AML 中的作用，评估单独靶向 p300/CBP 或联合 FLT3 抑制剂的治疗潜力。研究发现，p300 的高表达与 AML 患者的不良预后相关，并且与 FLT3 的表达呈正相关。抑制 p300/CBP 能够下调 FLT3 的转录，联合 FLT3 抑制剂可以增强对 FLT3 信号通路和 H3K27 乙酰化的抑制，从而产生协同的抗白血病效应。此外，他们还发现 p300/CBP 相关转录本在对 quizartinib 耐药的 AML 细胞中高表达，联合使用 p300/CBP 抑制剂和 quizartinib 能够克服这种耐药性。这项研究为 AML 的治疗提供了新的方向和策略，成果发表在《Acta Pharmacologica Sinica》上。
研究人员在开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。细胞实验方面，采用细胞增殖实验、细胞周期分析、蛋白质免疫印迹（Western blotting）等技术检测药物对细胞的作用。在基因层面，运用 RNA 提取和定量实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）来分析基因表达变化，染色质免疫沉淀（ChIP）-qPCR 检测组蛋白修饰情况。此外，构建小鼠异种移植模型，研究药物在体内的抗肿瘤效果；还收集原发性 AML 患者样本，评估药物对患者细胞的作用 。
研究结果具体如下：
- 体外敏感性研究：通过分析数据库和实验发现，p300/CBP 在 AML 患者样本中高表达，且高表达的 EP300 与较差的总生存期（OS）相关。p300/CBP 抑制剂对 FLT3-ITD AML 细胞系和原发性样本有显著细胞毒性，且对健康供者的外周血单个核细胞（PBMCs）影响较小。
- 转录调控机制研究：p300/CBP 抑制剂可使 FLT3 和 c-Myc 的蛋白及基因转录水平下降，这与 H3K27Ac 在 FLT3 基因位点的丰度降低有关。沉默 p300 会增强 quizartinib 的细胞毒性，表明 p300/CBP 通过促进 H3K27Ac 招募到 FLT3 启动子区域，直接调节 FLT3 转录。
- 联合治疗协同效应研究：FLT3 抑制剂 quizartinib 可降低 H3K27 乙酰化水平，c-Myc 与 p300 结合形成转录活性复合物，促进 H3K27 乙酰化。联合 p300/CBP 抑制剂和 quizartinib 能协同抑制 FLT3 信号通路和 H3K27Ac，减少相关蛋白磷酸化和 c-Myc 表达，诱导细胞周期停滞在 G0/G1期，在体内外都展现出协同抗肿瘤效应。
- 耐药机制及克服研究：在 quizartinib 耐药的细胞系中，p300/CBP 及其相关转录本高表达。敲低 p300 可降低 FLT3、H3K27Ac 和 c-Myc 水平，使细胞对 quizartinib 重新敏感。联合 p300/CBP 抑制剂和 quizartinib 能在体外和体内克服对 FLT3 抑制剂的耐药性。
- 原发性样本疗效研究：联合 p300/CBP 抑制剂和 quizartinib 对原发性 FLT3-ITD+AML 样本有协同作用，显著减少活细胞数量，且对健康供者的 PBMCs 无明显影响。
研究结论和讨论部分指出，p300/CBP 抑制剂在 FLT3-ITD AML 中具有特异性疗效，即使在对 FLT3 抑制剂耐药的情况下也能发挥作用。联合 p300/CBP 抑制剂和 FLT3 抑制剂 quizartinib，能相互抑制 H3K27Ac 和 FLT3 信号通路，产生协同抗肿瘤效应。这为治疗 FLT3-ITD AML，尤其是复发 / 难治（R/R）患者，提供了一种有前景的治疗策略。后续研究可进一步纳入更多 FLT3 突变的 R/R 患者样本和患者来源的异种移植（PDX）模型，探索更多潜在的药物组合，以克服耐药性问题，推动 AML 治疗的发展。
