综述：靶向铁死亡：一种治疗肺癌的有前景的方法

肺癌发病率和死亡率居高不下，传统治疗存在局限。本文聚焦铁死亡（ferroptosis），全面剖析其诱导条件、防御机制、分子网络，探讨其在肺癌治疗中的策略，为肺癌诊疗及相关药物研发提供新思路，极具参考价值。

　　

铁死亡在肺癌治疗中的研究进展

肺癌是全球范围内发病率和死亡率极高的恶性肿瘤。传统化疗存在诸多局限，免疫治疗和靶向治疗虽有突破，但也面临耐药等问题。铁死亡作为一种铁依赖性的细胞死亡方式，与肿瘤细胞生长、侵袭及耐药密切相关，为肺癌治疗带来新希望。

铁死亡的诱导条件

1. 铁过载：铁过载是铁死亡的必要前提。细胞膜上的 SLC39A14 可摄取非转铁蛋白结合铁（NTBI），转铁蛋白（TF）与转铁蛋白受体（TFR）结合形成复合物，经内吞作用进入细胞，在跨膜铁还原酶 STEAP3 作用下，铁离子从 Fe³⁺还原为 Fe²⁺ ，再由二价金属转运体 1（DMT1）转运出内体。细胞内多余的铁存储在不稳定铁池（LIP）中，当铁积累过多，通过芬顿反应产生自由基，与多不饱和脂肪酸（PUFA）相互作用引发铁死亡。此外，核受体共激活因子 4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬会释放铁，促进铁死亡；铁输出蛋白（FPN）受铁调素调节，可将多余铁转运出细胞1。
2. 脂质过氧化物积累：脂质过氧化物是引发铁死亡时细胞膜破裂的直接因素。细胞膜上的磷脂（PLs），尤其是 PUFA - PLs，如花生四烯酸 - PL 和肾上腺酸 - PL，易发生过氧化反应驱动铁死亡。酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶 3（LPCAT3）在催化游离 PUFAs 转化为 PUFA - PLs 过程中起关键作用。在铁死亡过程中，Fe²⁺和脂氧合酶（LOXs）可氧化 PUFA - PLs，生成 PUFA - PLs - OOH。此外，PC - PUFA2 可与线粒体电子传递链相互作用产生活性氧（ROS），引发脂质过氧化。单不饱和脂肪酸（MUFAs）可调节脂质过氧化，脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1（SCD1）能修饰细胞膜脂质组成，影响细胞对铁死亡的敏感性。MBOAT1 和 MBOAT2 可调节膜脂质组成，使肿瘤细胞对铁死亡更敏感2。
3. 过量 ROS：铁死亡是由过量 ROS 引发的铁介导的脂质过氧化物积累过程。线粒体通过电子传递促进 ROS 产生，NADPH 氧化酶（NOXs）和黄嘌呤氧化酶（XOs）也可产生 ROS。当 ROS 生成速率超过机体清除能力，就会积累并与 Fe²⁺反应诱导脂质过氧化，启动铁死亡3。

铁死亡的防御机制

1. 系统 Xc^-/GSH/GPX4 轴：系统 Xc^-转运体由 SLC7A11 和 SLC3A2 组成，主要介导胱氨酸和谷氨酸的交换。进入细胞的胱氨酸参与谷胱甘肽（GSH）合成，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）以 GSH 为辅助因子，将脂质过氧化物解毒为脂质醇，在防止铁死亡中起关键作用。当 GPX4 或 GSH 下调时，细胞无法有效清除脂质过氧化物，从而诱导铁死亡。此外，在细胞内系统 Xc^-受限的情况下，半胱氨酸可通过甲硫氨酸转硫途径合成4。
2. FSP1：铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）是一种 NADH 依赖性氧化还原酶，可将泛醌（CoQ₁₀）还原为泛醇（CoQ₁₀H₂），将维生素 K 还原为维生素 K 氢醌（VKH₂） 。CoQ₁₀H₂和 VKH₂作为亲脂性抗氧化剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化物积累，防止铁死亡。此外，FSP1 还能合成中间代谢物 6 - OH - FAD，增强自身活性并直接清除自由基，抑制铁死亡5。
3. GCH1/BH4 轴：GTP 环化水解酶 1（GCH1）催化 GTP 转化为四氢生物蝶呤（BH4），BH4 是一种强效抗氧化剂，能有效中和细胞内自由基，抑制脂质过氧化，阻碍铁死亡。GCH1 还可促进还原型 CoQ₁₀的生成，增强细胞抗氧化能力，保护细胞膜免受氧化损伤6。
4. DHODH：二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）与 FSP1 类似，可将 CoQ 转化为 CoQ₁₀H₂ ，从而抑制铁死亡，不同的是该过程发生在线粒体内膜7。
5. 溶酶体胞吐作用：溶酶体胞吐作用是指溶酶体从细胞内释放到细胞外的过程。AKT 通过磷酸化 TRPML1，增强其与 ARL8B 的结合，触发溶酶体胞吐，减少 Fe²⁺积累，降低脂质过氧化物生成，抑制铁死亡8。
6. 其他抗氧化系统：除了 GPX4、VKH₂和 CoQH₂等自由基清除剂，α - 生育酚、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）等抗氧化剂也可通过中和 ROS 减轻铁死亡。P62/Keap1/Nrf2 轴可通过抑制氧化应激抑制铁死亡9。

肺癌中铁死亡的调节

1. 铁代谢调节：TFR 是细胞摄取铁的关键分子，在多种恶性肿瘤中显著升高。非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 TFR 水平高于慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，发生上皮 - 间质转化（EMT）的肺癌细胞中 TFR 表达升高，使其对铁死亡更敏感。EGFR 可通过酪氨酸激酶途径调节 TFR 表达，影响肺癌细胞铁摄取能力。METTL3 作为一种 RNA 甲基转移酶，可调节 TFR1 和 SLC7A11 的 mRNA 稳定性，降低细胞对铁死亡的敏感性。铁调节蛋白 - 2（IRP2）对铁代谢至关重要，其表达下调与肺癌患者预后不良有关。铁蛋白可降低肺癌细胞对铁死亡的敏感性，YTHDF1 可加速铁蛋白翻译，降低肺癌细胞对铁死亡的易感性。FPN 在维持细胞铁稳态中起重要作用，USP35 可调节 FPN 稳定性，影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性和对化疗药物的耐药性。此外，miR - 302a - 3p 可通过靶向 FPN 的 3’非翻译区，诱导肺癌细胞铁死亡。血红素加氧酶 - 1（HO - 1）可促进血红素分解，引发铁死亡，lncRNA RGMB - AS1 可通过与 HO - 1 相互作用，增强其稳定性，促进铁死亡；而降低 HO - 1 表达也可能增加铁死亡敏感性101112。
2. 脂质代谢调节：ACSL4 在 PUFA - PLs 生成中起重要作用，吸烟者 ACSL4 表达水平高于非吸烟者，提示其可能与肺癌发生有关。lncRNA NEAT1 在多种肿瘤中过表达，可负向调节 ACSL4 表达，降低 NSCLC 细胞对铁死亡的敏感性；但在肝细胞癌中，NEAT1 上调可增加铁死亡敏感性。circSCN8A 可通过结合 miR - 1290，增加 ACSL4 转录，诱导铁死亡，抑制 NSCLC 细胞增殖和转移。肉碱棕榈酰转移酶 1A（CPT1A）可抑制 c - Myc 泛素化，通过抑制 ACSL4 表达减少脂质过氧化物生成，增强肺癌细胞对铁死亡的抗性。酰基辅酶 A 硫酯酶 7（ACOT7）可水解脂肪酸酰基辅酶 A，USP3 可通过调节 ACOT7 表达影响铁死亡。SENP1 可调节炎症信号 A20，促进 ACSL4 表达或抑制 SLC7A11，促进肺癌细胞铁死亡。抑制赖氨酸特异性去甲基化酶 1（LSD1）可影响铁死亡相关蛋白表达，促进铁死亡。FASN 和 SCD1 是脂质过氧化的重要调节位点，KRAS 突变的肺癌细胞可通过上调 FASN，增强对氧化损伤和铁死亡的抗性；而抑制 FASN 可触发铁死亡。此外，STK11 和 KEAP1 共突变、EGLN3 和 c - Myc、G 蛋白偶联雌激素受体（GPER1）等可通过调节 SCD1 表达，影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性1314。
3. 氧化还原途径调节：p53 是重要的肿瘤抑制因子，在肺癌细胞中，p53 可下调 SLC7A11 表达，抑制细胞半胱氨酸摄取，降低 GPX4 活性，增加细胞对铁死亡的敏感性。p53 还可通过直接激活 ALOX12 或间接激活 ALOX15 促进铁死亡。LAPTM4B、RBMS1、SOX2 等可通过调节 SLC7A11 表达，影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性。SLC7A11 表达还与免疫治疗结果相关，其上调可抑制铁死亡并降低 PD - L1 表达。此外，HIF - 1α、CTRP6、TNFSF11、circ_0082374 等可通过调节 GSH 和 GPX4 水平，影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性。FSP1 是氧化还原系统的常见调节位点，YTHDC1、KEAP1 - NRF2 轴、NADK 等可调节 FSP1 表达，影响肺癌细胞对铁死亡的敏感性151617。

肺癌治疗中铁死亡相关策略

1. 靶向铁死亡易感性：许多天然化合物可增加肺癌细胞对铁死亡的易感性。6 - 姜酚可通过促进 Beclin 1 依赖性自噬，增强肺癌细胞对铁死亡的敏感性，抑制其增殖；姜黄素可抑制 GSH - GPX4 和 FSP1 - CoQ₁₀ - NADH 途径，促进铁死亡，并通过激活自噬依赖性铁死亡提高对 NSCLC 的治疗效果；科罗索酸（CA）、知母皂苷 AIII（Tim - AIII）、蟾毒灵（BT）等可特异性靶向 GPX4，增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性。但单纯增加肿瘤细胞对铁死亡的易感性可能不足以完全杀死肿瘤细胞，联合其他疗法可能增强疗效1819。
2. 提高对靶向治疗和化疗的敏感性：铁死亡机制为克服化疗和靶向治疗耐药性提供了新途径。诱导肺癌细胞铁死亡可增强耐药细胞对治疗的敏感性，提高抗肿瘤药物疗效。多种化疗药物如顺铂、阿霉素、替莫唑胺等可触发肿瘤细胞铁死亡，铁死亡诱导剂可增强这些化疗药物的效果，加速耐药肿瘤细胞死亡。一些天然化合物如 ent - 贝壳杉烷二萜（化合物 23）、α - 常春藤皂苷、银杏双黄酮、异牡荆素（IO）、d - 龙脑等可通过增加肺癌细胞对铁死亡的敏感性，增强顺铂的治疗效果。此外，丙泊酚可通过调节 miR - 744 - 5p 和 miR - 615 - 3p 表达，降低 GPX4 水平，减少 NSCLC 细胞对顺铂的耐药性。针对顺铂耐药的 NSCLC，靶向 lncRNA ITGB2 - AS1 引发铁死亡是一种有前景的治疗策略。在对紫杉醇耐药的肺癌细胞中，抑制 TRIM6 功能可增强细胞对紫杉醇的敏感性。靶向治疗药物如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等也面临耐药问题，β - 榄香烯可在 EGFR 野生型 NSCLC 中诱导铁死亡，在 EGFR - TKI 耐受的 NSCLC 中与厄洛替尼联合治疗可克服耐药性。此外，针对奥希替尼耐受的 PC9 细胞，RSL3 可增强其对铁死亡的敏感性；CA9 抑制剂可增加铁摄取，增强肺癌细胞对吉非替尼的敏感性；索拉非尼及其衍生物 JB3 可通过诱导铁死亡提高治疗效果202122。
3. 增强免疫治疗效果：免疫检查点抑制剂（ICIs）为晚期肺癌患者带来了希望，但免疫治疗的主要挑战是将 “冷” 肿瘤转化为 “热” 肿瘤。铁死亡可通过改变肿瘤微环境（TME），影响肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的浸润，产生更多 “热” 肿瘤。零价铁纳米颗粒（ZVI - NPs）可通过调节 AMPK/mTOR 轴下调 NRF2 表达，诱导肺癌细胞铁死亡，调节巨噬细胞极化，增强 CD8⁺ T 细胞的细胞毒性，减少调节性 T 细胞（Tregs），增强抗肿瘤免疫反应。Fe₃O₄基纳米颗粒负载 GOx 和免疫激活肽 tuftsin，可促进铁死亡，逆转免疫抑制微环境，招募效应 T 细胞。一些铁死亡抑制剂也可改变 TME，如他汀类药物可降低 PD - L1 表达，顺铂可诱导 N1 中性粒细胞极化，二氢青蒿素（DHA）可增强肺癌细胞的免疫原性。此外，铁死亡与 TME 之间存在复杂关系，GPX4 在 Tregs 中对铁死亡有保护作用，CD8⁺ T 细胞分泌的 IFNγ 可调节铁死亡相关蛋白表达，增强抗肿瘤免疫治疗效果。FANCD2、RRM2、GAPDH、HIC1、TGFβ1、APOC1、PLPP1 等在铁死亡与 TME 的相互作用中发挥重要作用，可作为潜在的治疗靶点232425。

展望与结论

尽管铁死亡相关研究取得了显著进展，但在将其应用于肺癌诊断和治疗时仍面临诸多挑战。铁死亡调节网络复杂，涉及众多基因和信号通路，其与其他细胞死亡方式的相互作用也有待进一步研究。在靶向肺癌细胞铁死亡的同时保护正常细胞是一个亟待解决的技术难题，需要寻找肺癌细胞特异性的铁死亡标记物。铁死亡诱导剂的毒性和副作用，如全身铁过载和脂质过氧化引起的器官损伤，在治疗过程中需要严格监测和管理。此外，将铁死亡研究成果转化为临床治疗方法，还需要克服药物递送、剂量优化和疗效评估等方面的障碍。由于肺癌患者的肿瘤生物学特征和铁死亡相关通路状态存在异质性，基于铁死亡的治疗可能需要个性化策略，同时联合应用铁死亡诱导剂与其他治疗方式时，优化联合方案以最大化治疗效果也是一个关键挑战。

总之，该研究深入探讨了铁死亡的分子过程、肺癌中铁死亡的调节网络和治疗策略。克服肺癌细胞对铁死亡的防御机制，同时维持正常生理功能，对肺癌的有效治疗至关重要。靶向铁死亡的策略有望提高免疫治疗效果、克服化疗耐药性、增加靶向治疗敏感性，为肺癌患者提供新的治疗选择。