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为探究吡咯替尼对曲妥珠单抗不敏感的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的疗效，研究人员开展前瞻性、多中心、适应性研究。结果显示，加用吡咯替尼可提高病理完全缓解（tpCR）率，为个性化治疗提供方向。
在乳腺癌的治疗领域，HER2 阳性乳腺癌是一个独特且具有挑战性的亚型。它约占所有乳腺癌的 15% - 25%，患者面临着较高的复发和死亡风险 。不过，随着 HER2 靶向疗法的出现，尤其是曲妥珠单抗的问世，HER2 阳性乳腺癌的治疗有了重大进展。但目前对于曲妥珠单抗联合其他药物的最佳治疗方案仍存在诸多疑问。比如，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗与联合吡咯替尼等其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在新辅助治疗中的疗效对比缺乏直接数据。而且，对于新辅助治疗早期反应不佳的患者，最佳管理策略也不明确。在此背景下，山东大学第二医院等五家医院的研究人员开展了 NeoPaTHer 研究，旨在评估在对初始多西他赛加卡铂和曲妥珠单抗（TCbH）治疗反应不佳的 HER2 阳性乳腺癌患者的新辅助治疗中，添加吡咯替尼的疗效和安全性。该研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上，为 HER2 阳性乳腺癌的治疗提供了新的思路和方向。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，通过收集患者的肿瘤组织和外周血样本进行 DNA 测序，利用定制的包含 769 个实体瘤常见突变基因的基因 panel，检测单基因、通路突变、肿瘤突变负荷（TMB）和突变等位基因肿瘤异质性（MATH）评分等生物标志物。其次，运用磁共振成像（MRI）评估患者的早期治疗反应，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版判断患者是否为 MRI 应答者。
研究结果如下：
- 患者分组及基线特征：2020 年 10 月至 2022 年 3 月，共 129 例患者入组，经 2 周期新辅助治疗后，62 例（48.1%）为 MRI 应答者（A 组），67 例非应答者中 26 例继续 4 周期 TCbH 治疗（B 组），41 例接受 4 周期 TCbH 联合吡咯替尼治疗（C 组）。三组患者基线人口统计学和疾病特征相似。
- 疗效分析：A 组 tpCR 率为 30.6%，B 组为 15.4%，C 组为 29.3%。多变量逻辑回归分析显示，A 组和 C 组达到 tpCR 的几率相当。探索性分析中，A 组乳腺病理完全缓解（bpCR）率最高（38.7%），C 组为 31.7%，B 组为 19.2%。亚组分析表明，无论 HR 状态、HER2 免疫组化（IHC）状态、TNM 分期、Ki67 水平和绝经状态如何，各组 tpCR 和 bpCR 率均存在差异。中位随访 3.2 年，生存数据尚不成熟，仅记录到 5 例无病生存（DFS）事件。
- 安全性分析：C 组最常见的不良事件（AE）为腹泻（58.5%）、红细胞减少（46.3%）和贫血（43.9%），3 - 4 级 AE 罕见，无死亡病例，无患者左心室射血分数（LVEF）低于 50%，部分患者因腹泻需减少吡咯替尼剂量。
- 生物标志物分析：治疗前最常见的体细胞突变是 TP53（66%）、PIK3CA（46%）等。非应答者 HMCN1 和 BRCA2 突变频率更高。TP53 和 PIK3CA 共突变患者早期部分缓解率较低。TMB 和 RTK - RAS 通路突变与 tpCR 相关，有 RTK - RAS 突变的患者 tpCR 率较高，无 RTK - RAS 突变且低 TMB 的患者 tpCR 率较低。
研究结论和讨论部分表明，对于曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗无早期反应的 HER2 阳性乳腺癌患者，添加吡咯替尼可提高 tpCR 率，且耐受性良好。这为识别对曲妥珠单抗联合化疗不敏感、可能从添加吡咯替尼中获益的患者提供了潜在的应答引导策略。同时，PI3KCA 和 TP53 突变与新辅助 TCbH 治疗反应不佳有关，TMB 和 RTK - RAS 通路突变状态可辅助识别可能从应答引导策略中获益的患者。不过，研究也存在局限性，如 B 组和 C 组未采用随机设计，未设立接受帕妥珠单抗而非吡咯替尼的非应答者队列，且研究设计时中国尚未广泛采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的新辅助双重 HER2 阻断治疗。总体而言，该研究提出的应答引导策略有待进一步临床验证，同时确定潜在的预处理生物标志物对优化患者选择至关重要。
