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P - 钙粘蛋白（Pcad）在多种恶性肿瘤中高表达，是抗癌药物递送抗体的热门靶点。但工程化抗体促进其内化的分子机制不明。研究人员经多方法研究发现，CQY684 可稳定 Pcad 的 X - 二聚体，引发胞内信号，促进其内化。该成果为药物递送提供新策略。
在肿瘤的复杂世界里，细胞之间的黏附作用就像一把双刃剑。一方面，它维持着细胞的正常秩序，防止癌细胞四处逃窜；另一方面，癌细胞也会利用细胞黏附的变化来实现转移和扩散。P - 钙粘蛋白（Pcad）作为细胞间黏附的关键蛋白，在许多恶性肿瘤中都异常活跃，比如乳腺癌、胰腺癌和肺癌等。这使得它成为了抗癌药物递送的理想靶点，科学家们期望能借助抗体，将药物精准地送到癌细胞中，给癌细胞致命一击。
然而，理想很丰满，现实却很骨感。在这场与癌症的较量中，研究人员遇到了重重困难。虽然知道 Pcad 可以作为靶点，但却不清楚细胞外的 Pcad 构象与它的内吞作用之间到底有怎样的联系。这就好比找到了宝藏的大致位置，却没有打开宝藏的钥匙。没有明确的分子指导，想要设计出能与 Pcad 胞外区域结合并促进其内化的单克隆抗体（Mab），简直难如登天。
为了攻克这一难题，来自美国加利福尼亚大学戴维斯分校（University of California, Davis）的 Bin Xie、Shipeng Xu 和 Sanjeevi Sivasankar 等研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在了《Nature Communications》上，为我们揭示了其中的奥秘。
研究人员运用了多种技术方法来探索这一复杂的机制。在实验中，原子力显微镜（AFM）发挥了重要作用，它就像一个微观世界的 “大力士”，能够精确测量 Pcad 不同构象之间相互作用的力量。分子动力学（MD）和拉伸分子动力学（SMD）模拟则像是微观世界的 “模拟大师”，从原子层面揭示了 CQY684 与 Pcad 结合后的变化。此外，还有生化实验和细胞生物学实验，如表面生物素化、磷酸化标记凝胶实验、共免疫沉淀、细胞黏附实验、共聚焦成像和荧光漂白恢复实验等，这些实验从不同角度为研究提供了关键信息。
研究结果表明：
- CQY684 选择性强化 Pcad X - 二聚体：通过 AFM 实验，研究人员发现 CQY684 能够特异性地增强 Pcad X - 二聚体的结合强度，对 S - 二聚体却没有影响。在对野生型（WT）Pcad 的实验中，CQY684 的加入使得 Pcad 更倾向于形成 X - 二聚体结构，这一结果在珠子聚集实验中也得到了验证。
- CQY684 稳定 X - 二聚体的分子机制：从 CQY684 与 Pcad EC1-2 结构域结合的晶体结构中，研究人员发现 CQY684 直接与 Pcad EC1 结构域的三个环结合。MD 和 SMD 模拟进一步揭示，CQY684 不仅能稳定 X - 二聚体的界面，还能诱导形成盐桥，从而增强相互作用，同时减缓 X - 二聚体向 S - 二聚体的转化。
- CQY684 促进 Pcad 内吞并破坏细胞黏附：原本研究人员认为 CQY684 会增强细胞黏附，然而细胞黏附实验却给出了意外的结果。在 dispase 实验和细胞聚集实验中，CQY684 反而削弱了细胞间的黏附。进一步研究发现，CQY684 促使 Pcad 内吞，降低了其在细胞表面的表达水平，从而破坏了 Pcad 介导的细胞黏附。
- p120 - 连环蛋白磷酸化与解离增加细胞连接动力学：研究人员发现，无论是通过 CQY684 还是 W2A 突变形成的 X - 二聚体，都会导致 p120 - 连环蛋白（p120）磷酸化并从 Pcad 胞质区域解离。FRAP 实验表明，这一过程增加了细胞连接的动力学，促进了 Pcad 的内吞，削弱了细胞黏附。
在讨论部分，研究人员指出，他们发现的这种从细胞外到细胞内的信号传导机制意义重大。它不仅为理解细胞如何调节黏附提供了重要依据，还为设计用于细胞内药物递送的抗体开辟了新途径。通过合理设计能够稳定 X - 二聚体的抗体，有望将抗体 - 钙粘蛋白复合物精准地靶向到溶酶体，实现细胞内药物释放。
然而，研究也发现了一些问题。之前进入临床试验的 PCA062，是一种使用 CQY684 连接抗癌药物的抗体 - 药物偶联物，由于没有考虑到 CQY684 对细胞黏附的破坏作用，最终导致试验失败。这也提醒后续研究在使用 CQY684 作为药物递送平台时，需要谨慎选择癌细胞系。
总的来说，这项研究成果为生命科学和医学领域带来了新的曙光。它揭示了 Pcad 与 CQY684 之间的相互作用机制，为未来抗癌药物的研发和细胞黏附相关疾病的治疗提供了宝贵的理论基础和潜在的治疗策略。但同时也表明，在探索微观世界的过程中，还有许多未知等待我们去挖掘，研究人员需要不断深入探索，才能更好地战胜疾病，守护人类健康。
