新型甲基砜试剂的开发及其在药物化学与配位化学中的应用

研究人员针对传统方法合成杂芳基甲基砜(MeSO2)效率低下的问题，开发了一种基于1,3-杂环断键逻辑的甲基砜试剂1。该试剂与双亲核试剂反应可快速构建31种新型杂芳基甲基砜，并拓展至烷基、CF3及BCP桥环衍生物，为药物设计提供了高效合成工具，相关银配合物在配位化学中展现出应用潜力。

　　

在药物化学领域，甲基砜(MeSO₂)作为重要的极性取代基，广泛存在于30余种上市药物中，但其在杂芳环体系中的合成长期面临挑战。传统方法依赖硫甲基氧化或金属介导的偶联反应，存在收率低、步骤繁琐等问题。以Enamine公司（乌克兰）为核心的跨国研究团队在《Nature Communications》发表突破性成果，通过开发新型甲基砜试剂1，实现了杂芳基甲基砜的高效模块化合成。

研究团队采用Vilsmeier-Haack反应构建关键中间体——甲基砜乙烯胺鎓盐1，通过X射线晶体学确认结构后，系统考察其与N,N-及N,C-双亲核试剂的反应性。技术路线涵盖：1）多尺度合成（毫克至百克级）；2）X射线晶体结构解析；3）理化性质测定（logP、水溶性等）；4）小鼠强直性昏厥模型评估生物活性；5）银配合物制备与表征。

试剂开发与结构验证

通过三步反应从廉价原料甲基亚磺酸钠(5)制备关键羧酸7，经Vilsmeier-Haack反应以58%收率获得黄色晶体1，其结构经X射线衍射确证（

）。该试剂在空气中可稳定储存1年以上，解决了传统硫醚氧化路线的恶臭问题。

杂芳基甲基砜库构建

试剂1与肼反应以71%收率克级制备抗精神病药Tiapride类似物2（

），较专利路线收率提升45%。拓展研究显示：1）与甲基肼/芳基肼反应得吡唑8-12（48-90%）；2）与胍/脲类反应构建嘧啶13-15（54-95%）；3）与氨基杂环缩合获得双环产物24-30，其中29的晶体结构揭示甲基砜的独特空间取向。

功能化修饰与衍生化

通过酯水解、Boc脱保护等操作获得羧酸(a)、胺(b)等关键药效团。特别地，嘧啶酮14经POCl₃处理得到活性氯代物(c)，为后续结构修饰奠定基础。对比实验证实MeSO₂取代使模型化合物75的logP降低1.2单位，显著改善亲水性。

非甲基砜拓展

该策略成功延伸至乙基(61b)、异丙基(62b)、二氟甲基(63b)和三氟甲基(64b)砜类化合物（

）。其中64a的晶体结构显示CF₃与PF₆^-阴离子的特殊相互作用。

生物活性与配位化学

甲基砜吡唑2与AgNO₃形成三核银配合物{[2']Ag}₃，其磷络合物{[2']Ag(PPh₃)}₂的晶体结构揭示Ag₂N₄平面核心（

）。动物实验显示化合物79与Tiapride均能诱导小鼠强直性昏厥，提示多巴胺D₂/D₃受体调控活性。

这项研究通过原创性试剂设计，突破了杂芳基甲基砜合成的技术瓶颈，建立的"乙烯胺鎓盐-双亲核试剂"策略可拓展至烷基/氟烷基砜、桥环化合物及氘代衍生物。所构建的化合物库不仅为药物设计提供了高极性片段，其银配合物更为功能材料开发开辟新途径。该成果将显著加速含砜类药物的发现进程。