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为解决靶向泛 T 细胞抗原治疗 T 细胞淋巴瘤（TCLs）易致免疫抑制的问题，研究人员开展针对利用 TCRβ 基因重排靶向 TCLs 的研究。结果显示，TRBC1/TRBC2靶向治疗有潜力，但 TCRβ 基因重排存在争议。这为 TCLs 治疗提供新思路。
在癌症治疗的战场上，T 细胞淋巴瘤（TCLs）一直是个棘手的难题。传统的靶向泛 T 细胞抗原治疗方法，虽然能对肿瘤发起攻击，却如同 “杀敌一千，自损八百”，会导致严重的免疫抑制，让患者的免疫系统遭受重创。这就好比在拆除危险建筑时，不仅拆除了目标建筑，还连带摧毁了周边所有的房屋，使得患者在对抗肿瘤的同时，还要承受免疫系统崩溃带来的各种风险。
为了寻找更精准、更安全的治疗策略，来自英国 Autolus Therapeutics 研究部门等机构的研究人员踏上了探索之旅。他们把目光聚焦在 TCRβ 基因重排上，试图利用这一特殊机制，更精准地打击 TCLs，同时保留正常 T 细胞的功能，就像在拆除危险建筑时，精准地拆除目标建筑，而让周边的房屋完好无损。
研究人员提出，TCRαβ T 细胞在进行 TCR 基因重排时，会从 TRBC1 或 TRBC2 这两种异构体中不可逆地选择一种 TCRβ 恒定链。基于此，如果恶性肿瘤源自单个成熟 T 细胞，那么由此产生的淋巴瘤应该会均匀且专一性地表达其中一种 TRBC 链。而正常的 TCRαβ T 细胞则是 TRBC1 和 TRBC2 T 细胞的混合物，这就为选择性地靶向淋巴瘤表达的 TRBC 异构体提供了可能，有望在治疗肿瘤的同时，保护正常 T 细胞，避免严重的免疫抑制。
在研究过程中，研究人员进行了一系列探索。一方面，他们开发了针对 TRBC1 和 TRBC2 的治疗方法，并在相关研究中描述了抗体区分 TRBC1 和 TRBC2 的结构基础。另一方面，他们还开展了一项 I/II 期临床研究，评估靶向 TRBC1 的自体嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法在复发 / 难治性 TRBC1+ T 细胞淋巴瘤患者中的疗效。结果令人振奋，在最高剂量水平下，4 名患者中有 3 名实现了完全代谢缓解，其中 2 名患者在 18 个月后仍处于持续缓解状态。然而，CAR T 细胞的持久性较差，这可能会限制该疗法的效果。
与此同时，其他研究人员对这种靶向治疗方法提出了挑战。Thiele 等人认为，TCRβ 基因座在恶性转化后仍会继续重排，Iyer 等人也对 TCLs 起源于成熟 T 细胞这一假设提出质疑。他们通过对大量外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）病例的分析发现，多数病例的 TCRγ 似乎是克隆性的，但几乎所有病例都检测到多个 β 克隆。Thiele 等人对 12 例 TCL 病例的单细胞 RNA 测序（scRNA - seq）数据研究也发现，12 例中有 7 例存在多克隆 TCRβ 表达，2 例缺乏 TCRβ 表达。
面对这些质疑，本文的研究人员重新分析了相关数据。他们利用 Liu 等人和 Suma 等人的测序数据，对 Thiele 等人分析的患者样本中的 TCRβ 克隆型频率进行量化。结果发现，不同类型的 TCLs 中，主导的 TCRβ 克隆型频率有所不同，例如血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤（AITL）的中位频率为 22.2%，皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）为 56.3% 等。但分析过程中面临一个难题，即难以确定 TCRβ 重排细胞是恶性细胞还是来自污染的正常 T 细胞，因为即使是 Iyer 等人提出的 25% 阈值，也可能无法排除浸润的正常 T 细胞。研究人员还分析了非 T 细胞淋巴恶性肿瘤数据集，发现其中反应性 T 细胞浸润程度较高，这进一步说明了区分的困难。
在技术方法上，研究人员从公共数据存储库获取 T 细胞受体（TCR） repertoire 数据，利用 Cell Ranger 8.0.1 VDJ 管道及人类参考基因组（GRCh38/Ensembl/10x）对原始数据进行处理分析。同时，使用 GraphPad Prism v 10.1.2 进行数据分析和绘图，借助 BioRender 绘制相关示意图。还利用癌症基因组图谱（TCGA）的泛癌数据集，研究非 T 细胞癌症中的 TCRβ 克隆型情况。
研究结果表明，虽然目前关于 TCRβ 基因重排在 TCLs 中的情况存在争议，但这也提示 PTCL 的克隆起源可能很复杂。TCR 基因座的重排程度可能因不同的 PTCL 淋巴瘤亚型而有所差异，恶性细胞水平的克隆进化也可能进一步影响 TCRβ 的使用。
总的来说，这项研究为 T 细胞淋巴瘤的治疗开辟了新的方向，靶向 TRBC1/2 的治疗策略展现出一定的潜力，但也面临诸多挑战。目前的研究受技术限制和样本数量影响，还需要对大量 PTCLs 进行前瞻性分析，详细研究 TRBC1/2 表面蛋白的表达情况，并找到区分正常 T 细胞的方法，以确定这种靶向治疗策略的广泛实用性。而本文中描述的选择性 TRBC2 抗体，有望为后续研究提供有力的工具。该研究发表在《Nature Communications》上，为相关领域的研究提供了重要的参考，推动了 T 细胞淋巴瘤治疗领域的发展，让人们离攻克这一难题又近了一步。
