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在肿瘤治疗中，DDR 抑制剂疗效受异质性挑战。研究人员构建半机制药代动力学 - 药效学模型，探究 PARP 和 ATR 抑制剂单药及联合疗效。模型成功捕捉药物疗效及反应异质性，为优化给药方案提供理性方法。
在癌症治疗的战场上，肿瘤的 “狡猾” 让医生们头疼不已。就拿 DDR（DNA 损伤反应）抑制剂来说，明明是很有潜力的抗癌 “武器”，可在临床试验中却常常遭遇 “滑铁卢”，不同患者对其反应差异巨大。有些肿瘤对治疗毫无反应，有些一开始有效果，但很快就产生了耐药性。这就好比给肿瘤 “挠痒痒”，不仅治不好病，还可能让肿瘤变得更难对付。为了攻克这一难题，来自 Physiomics PLC（英国）、Merck Healthcare KGaA（德国）等机构的研究人员开启了一场科研探索之旅。他们的研究成果发表在《British Journal of Cancer》上，为癌症治疗带来了新的希望。
研究人员开展了一项关于构建半机制药代动力学 - 药效学（PK - PD）模型的研究，旨在探究 PARP（聚 ADP - 核糖）聚合酶）和 ATR（共济失调毛细血管扩张症及 Rad3 相关）抑制剂单药以及联合使用时对肿瘤生长的抑制效果。
在研究方法上，研究人员构建了一个 PK - PD 模型。这个模型以一个具有细胞周期机制特征的虚拟肿瘤数学模型为核心，在此基础上扩展了对 DDR 的抽象表示。通过这个模型，可以模拟肿瘤生长的动态过程以及抗癌治疗的作用效果。模型输出的是随时间变化的肿瘤体积（假设为球形），并与携带三阴性乳腺癌（TNBC）患者来源异种移植模型（PDX）的小鼠的肿瘤生长抑制（TGI）数据进行对比。为了校准模型参数，研究人员使用了 PARP 抑制剂卢卡帕利（rucaparib）、他拉唑帕利（talazoparib）和 ATR 抑制剂加替沙替尼（gartisertib）的临床前体内数据 。
研究结果如下：
- 模型成功捕捉联合用药协同效应：在 HBCx - 9 PDX 模型中，模型成功捕捉到了卢卡帕利和加替沙替尼联合用药的协同效应。对于单一疗法，在该模型中，尽管肿瘤模型为 HRD（同源重组缺陷）阳性，但单药治疗显示出很少或没有抗肿瘤活性。而联合用药时，由于两种药物同时针对互补的 DDR 通路，产生了协同作用，显著提高了抗肿瘤活性 。
- 模型适用于不同 PARP 抑制剂：研究人员成功重新校准了描述 PARP 抑制剂作用机制的参数，以捕捉他拉唑帕利及其与加替沙替尼联合使用的 TGI 效应。研究发现，他拉唑帕利在模型中的药物效应参数值大约比卢卡帕利高两个数量级，这与文献中报道的他拉唑帕利比卢卡帕利效力高两个数量级的结论相符 。
- 模型能反映不同肿瘤的异质性：研究人员对 9 个具有多种遗传背景的 TNBC PDX 模型进行研究。结果显示，在 BRCA 突变的 PDX 模型中，他拉唑帕利单药治疗效果显著，联合加替沙替尼治疗的额外益处不大；在 BRCA 野生型 HRD 阳性组中，反应情况各异；在 HRD 阴性组中，联合治疗最为有效，因为他拉唑帕利单药无法稳定肿瘤生长。
在研究结论和讨论部分，该模型具有多方面的重要意义。从模型的创新性来看，它构建了一个新颖的临床前 PK - TGI 框架，通过将描述药物作用机制的参数与反映癌细胞特征的参数分离，结合肿瘤的 BRCA/HRD 生物标志物，能够模拟不同治疗方案下的 TGI 反应，还能自然地体现出 PARP 和 ATR 抑制剂联合用药的协同行为，无需额外引入 “协同” 或 “缩放” 因子 。而且，基于这个模型可以生成不同药物在不同校准肿瘤模型中的剂量 - 暴露 - 反应曲线，有助于减少体内实验的次数，缓解伦理和资源方面的压力 。不过，目前模型校准也存在一些局限性，例如数据稀疏，校准依赖的动物数量较少，可能无法得出真正的平均 TGI；缺乏 ATR 抑制剂单药治疗的完整剂量 - 反应 TGI 数据集，限制了对其作用机制的校准；校准数据集中的停药期较短，无法完全模拟临床中的间歇给药方案 。但总体而言，该模型能够指导临床试验中治疗方案的选择，通过模拟不同给药方案在不同遗传背景下的疗效，帮助选择最适合特定人群的方案 。同时，模型还可以量化治疗反应的异质性，为临床试验协议的统计功效计算提供依据 。此外，该模型还有进一步扩展的潜力，比如可以引入获得性 PARP 抑制剂耐药机制、探索 PARP 和 ATR 抑制剂与其他基因突变的合成致死相互作用，以及整合其他靶向 DDR 通路药物的作用机制等 。这一研究成果为癌症治疗的发展提供了重要的理论和实践基础，有望推动癌症精准治疗的进一步发展。
