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本文聚焦细菌异质性耐药（Heteroresistance），全面综述其流行病学、发生机制和临床影响。异质性耐药给传染病治疗带来挑战，了解这些内容有助于应对抗生素耐药问题，对临床治疗和防控感染性疾病意义重大。
细菌异质性耐药的定义与特点
细菌异质性耐药指在同基因克隆群体中，部分细菌亚群对抗生素的敏感性显著低于主要群体的现象。与均匀耐药不同，异质性耐药中敏感和耐药亚群共存，且体外药敏试验显示多数细菌亚群对抗生素敏感，整体最小抑菌浓度（MIC）通常也处于敏感范围 ，这使得其在临床检测中容易被忽视。异质性耐药被视为细菌向完全耐药进化的中间阶段，对临床治疗策略构成挑战，且携带异质性耐药的细菌更易在临床治疗后发展为完全耐药123。
细菌异质性耐药的流行病学
异质性耐药的真实流行率难以确定，由于缺乏统一的定义、检测方法的差异以及研究样本存在偏倚，其流行率可能被低估。不同细菌种类和抗生素的异质性耐药流行率有所不同，抗生素的使用频率也会影响其发生率。
以耐万古霉素金黄色葡萄球菌（hVISA）为例，2019 年后多数病例集中在亚洲，印度、马来西亚、日本的发生率分别为 12.4%、2.19% 和 5.10%，中国的分离率达 10.0%，显著高于全球水平，而韩国临床分离的金黄色葡萄球菌中万古霉素异质性耐药率更是高达 20%。在革兰阴性菌方面，肺炎克雷伯菌对多粘菌素的异质性耐药率约为 50 - 75%，大肠杆菌对粘菌素的异质性耐药率相对较低，低于 5% ，鲍曼不动杆菌对多粘菌素的异质性耐药情况较为复杂，此前有研究报道其耐药率高达 100% 或 89% ，但近期研究显示该比例已低于 50%456。
细菌异质性耐药的机制
- 遗传机制
- 基因剂量依赖：通过串联扩增或质粒拷贝数改变，增加耐药基因或其调节基因的拷贝数，进而提高细菌的耐药性。这种现象在革兰阴性菌中较为常见，如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌等。例如，沙门氏菌中 pmrD 基因拷贝数增加与对多粘菌素 B 的异质性耐药相关 ，大肠杆菌中 IS1 介导 arn 操纵子的自发和瞬时扩增，使其对多粘菌素 B 的耐药频率提高 10 - 100 倍。不过，由于相关基因频繁扩增且丢失率高，这类耐药亚群不稳定，导致细菌的异质性耐药不稳定789。
- 点突变：相关基因发生点突变，致使不同亚群对特定抗生素的敏感性出现差异。这些突变可影响多种机制，包括改变靶蛋白、抗生素摄取或外排机制，以及酶介导的抗生素降解等。比如，幽门螺杆菌中编码青霉素结合蛋白（PBPs）的 pbp1A 基因发生点突变，降低了抗生素结合亲和力，使其对阿莫西林产生耐药性；肺炎克雷伯菌中 mgrB 基因的失活、破坏或缺失，是介导对粘菌素耐药的关键因素10。
- 稳定性机制：细菌进化产生耐药性会带来适应性代价，影响其生长速率、能量资源分配、代谢、基因调控和毒力等。由串联扩增导致基因和质粒拷贝数增加的异质性耐药，通常伴随着较高的适应性代价，在去除抗生素压力后，相关亚群易恢复为敏感状态；而由点突变引起的耐药亚群，适应性代价较小，相对稳定。此外，适应性代价、插入序列（IS）的存在以及抗生素选择压力，都会影响细菌异质性耐药的稳定性11。
- 理论模型：目前存在渐进性和非渐进性两种异质性耐药理论模型。在渐进性模型中，细菌从敏感状态依次突变到更高耐药水平的状态，获得更高耐药水平的亚群生长速率较低，数量逐渐减少；在非渐进性模型中，敏感群体可直接产生不同耐药水平的群体，面对抗生素时，非渐进性异质性耐药群体的反应比渐进性群体更迅速和一致。但这两种模型仍需进一步实验验证1213。
细菌异质性耐药的临床影响
细菌异质性耐药给临床治疗带来诸多难题，可能导致患者治疗效果降低、出现不良反应，且有效抗菌治疗的选择有限，进而使临床结局恶化，增加死亡风险。不过，异质性耐药对抗感染治疗的负面影响仍存在争议。
部分研究表明，感染异质性耐药细菌会使临床治疗效果变差。例如，感染 hVISA 的患者可能出现复发感染，对药物产生耐药性，导致治疗失败；感染对粘菌素异质性耐药鲍曼不动杆菌的患者，治疗过程中细菌可能发展为完全耐药。然而，也有研究发现异质性耐药与临床治疗失败并无关联，如 hVISA 菌血症的结果与完全敏感菌株感染相似。
动物实验为研究异质性耐药对临床治疗结局的影响提供了更多证据。在小鼠感染模型中，对粘菌素异质性耐药的肺炎克雷伯菌即使在高浓度抗生素下仍能生长，导致治疗失败；感染粘菌素异质性耐药大肠杆菌的小鼠，由于先天免疫防御，耐药亚群频率增加，后续使用粘菌素治疗也会失败。一系列动物研究显示，耐药亚群的存在往往会导致治疗失败141516。
结论与展望
目前，急需开发更快、更灵敏和准确的诊断方法来检测细菌异质性耐药，如结合显微镜和微流控技术、单细胞测序和拉曼光谱技术等，但这些方法在临床应用方面仍需进一步发展。深入了解异质性耐药的分子机制，有助于制定针对性策略，未来研究应着重阐明异质性耐药传播的分子基础，开发针对关键通路的有效抑制剂，以减少治疗失败。尽管越来越多的研究关注细菌异质性耐药，但该领域仍有待进一步探索和明确1718。
