绘制人类代谢扰动图谱，解锁药物作用新模式

理解小分子药物作用模式（MoA）对先导化合物研发意义重大。研究人员开展了用高通量非靶向代谢组学分析 1520 种药物对 A549 肺癌细胞代谢影响的研究。结果发现多数药物会引发代谢变化，还证实了多种抑制剂。这有助于提高临床前药物研发效率。

　　摘要：理解小分子的作用模式（MoA）对于指导先导化合物的筛选、优化及临床开发至关重要。在本研究中，研究人员利用高通量非靶向代谢组学技术，分析了 1520 种药物在 A549 肺癌细胞中诱导的 2269 种假定代谢物的变化情况。尽管只有 26% 的药物抑制细胞生长，但 86% 的药物会引起细胞内代谢变化，这种变化在另外两种癌细胞系中也普遍存在。通过测试超过 340 万种药物 - 代谢物相关性，研究人员生成了药物干扰代谢的查询表，能够在单次筛选中对各类治疗药物进行高通量特性分析。已确定的代谢变化揭示了药物此前未知的作用，扩展了其作用模式注释及潜在治疗应用。研究人员证实了基于代谢组学对 4 种新型糖皮质激素受体激动剂、2 种非传统 3 - 羟基 - 3 - 甲基戊二酰辅酶 A（HMGCR）抑制剂和 2 种二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂的预测。此外，研究还表明代谢组学分析可补充其他表型和分子分析技术，为提高临床前药物发现的效率、规模和准确性提供了新契机。